现代毒理学的发展史

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人类为了生存和繁衍，在与外界各种有毒物质作斗争的过程中，不断地发现毒物、认识毒物，直到研究毒物为人类所用，大约经历了了五千年的漫长历史，到20世纪发展形成了现代毒理学。由此可见，现代毒理学整个发展过程即是人类起源和文明史的发展过程。
古人对毒物和中毒过程的认识
在原始社会人们以采集、狩猎、捕捞等生产方式为生，获取食物的过程中，常误食有毒的动植物而引起中毒。我国古书籍《淮南子》的《修务训》篇中载有“神农尝百草之滋味，一日而遇七十毒”。经过长期实践，古人通过对许多动植物、矿物的外形和颜色、味道等学会辨认毒物和非毒物，用文字加以记载。《周礼·天宫》称胆矾、丹砂、雄黄、紫石和磁石为“五毒”。
古人还把毒物作为他们狩猎、战争和谋杀的工具，如公元前4世纪古罗马把毒物作为杀人工具，直到公元前82年，Sulla颁布法律，禁止用毒物为杀人工具。有关毒物的各种词汇，正是在古人实践过程中，逐渐创造和衍生出来的。如英文“toxic”这个词原来自希腊文“toxon”词意是弓箭，并由此派生出“toxicology”(毒理学)，此期间在古埃及和西方的书籍中部有对毒物和中毒的记载。
在和疾病作斗争中，人们逐步积累了利用天然产物治疗疾病的经验。我国古代第一部药物学《神农本草经》收载植物药252种、动物药67种、矿物药46种，共计365种，分为上、中、下三品。古人认为：上品“多服、久服不伤人”；中品“无毒、有毒斟酌为宜”；下品“多毒，不可久服”。说明古人已认识到药物具有毒副作用，并且知道毒副作用与服药疗程及
剂量的关系。隋朝巢元方著《诸病源候论》对病因学有独特的见解。
宋代宋慈著《洗免集录》提到因服毒(自杀或他杀)致死，较早地提出了如何进行毒物鉴定的方法，他被认为是法医学的鼻祖。
明朝李时珍修《本草纲目》，历时20年，三易其稿而成书，是对我国及国际影响较大的巨著。
近代毒理学的萌发和发展
1．萌发
代毒理学的研究始于16世纪，其背景是西欧开始进人资本主义时代，随着科学技术的进步，生产力得到突飞猛进的发展，一批从事科学研究的学者经过长期的科学实践，已认识到应摆脱只凭经验和直观来认识事物，要通过实验观察事物的规律性和本质。最值得介绍的是一位瑞士科学家Paracelsus(1493~1541)最先奠定毒理学的实验基础，开始萌发了近代毒理学的幼芽，摆脱了直观和经验研究的模式，尝试用实验研究、分析对比和逻辑推理的方法来观察事物的本质和规律，取得前所未有的成就。Paracelsus也是一名著名的医学家。他有一句名言“What is there that is poison? All substances are poisons, there is none which is not a poison .The right dose differentiates a poison and a remedy.”译成中文就是“所有的物质都是毒物，没有一样没有毒，只有正确的剂量才能使药物不成为毒物”。明确指出，化学物质的剂量和它的毒性关系，是毒理学的中心问题。在此期间他与其他学者共同研究职业性铅中毒、汞中毒、煤烟和烟垢的毒性危害等，并提出了职业毒理学、法医毒理学和环境毒理学的早期概念，为近代毒理学的起源奠定了基础。
2．发展
19世纪毒理学作为一门独立的学科是西班牙籍学者Orfila(1787~1853)首先提出的。19世纪初正是欧洲工业革命的初期，许多工人在工厂、矿山从事繁重的手工业生产，劳动环境恶劣又缺乏防护，曾出现过多次严重急性中毒事件，如陶瓷工人发生铅中毒，多数采矿工人发生汞中毒、磷中毒，矿工多数息有矽肺，甲醛中毒也屡见不鲜，为了适应当时的需要，许多学者围绕各种职业接触的化学物质开展大量实验研究工作，使实验毒理学获得迅速发展。Magendie(1783~1855)、Orfila(1787~1853)、Lewin(1854~1929)等先后进行了一系列实验毒理学研究，为药理学、实验治疗学和职业毒理学奠定了基础，其中Orfila做出巨大的贡献，他曾在法国用几千条狗做实验，多次反复地观察到有毒物质与生物机体发生毒效应之间存在着“剂量-效应(反应)关系”，并建立了生物的组织和体液中鉴定毒物的化学分析方法，为法医学和犯罪学开辟了用尸检材料和化学分析方法作为中毒的法律证据，促进了法医学和犯罪学的发展。1815 Orfila出版了第一本毒理学专著“Traite de loxicoloie（法语）”，并提出毒理学是一门独立的学科。同期还有很多学者进行实验研究，如著名的法国生理学家Claude Bernard(1813~1878)研究一氧化碳和箭毒的毒性作用及性质，直到19世纪末德国科学家出版了许多有关实验方法及描述多种毒物的专著，促进了近代毒理学的成熟。19世纪末到20世纪初近代毒理学成为一门独立的学科。
现代毒理学的形成及其特点
20世纪是毒理学大发展的时期，也是生命科学倔起和迅速发展的时代。可以说现代毒理学的发展和生命科学的发展是同步进行的，生命科学的新理论、新技术又推动了现代毒理学的迅速发展。
1953年DNA双螺旋结构的发现，揭开了生命的奥秘。遗传密码的破译，遗传信息传递中心法则的确立，重组DNA技术的建立等，推动着分子生物学的概念和技术全面渗透到生命科学的各个领域，同时也渗透到了现代毒理学中，所以在凹世纪四年代后，现代毒理学的分支学科如雨后春笋，蓬勃地发展起来。我国现已成立专业委员会的现代毒理学分支学科有30余个，学术交流十分活跃，分子毒理学、遗传毒理学在建立和应用分子终点的新方法后，对预测致癌性化学物质开辟了新的前景。
现代毒理学的形成和发展是在近代毒理学的基础上，又经过百余年的发展完善当今的边缘性和应用性很强的现代毒理学。具有以下几个特点：
1．20世纪印年代后发展形成多学科交叉的特点
(1)按学科领域分类 工业毒理学、环境毒理学、食品毒理学、军事毒理学、药物毒理学、临床毒理学、法医毒理学、分析毒理学、兽医毒理学、饲料毒理学、管理毒理学、昆虫毒理学、动物毒理学、植物毒理学、放射毒理学、毒理学史毒理学。
(2)按靶器官分类 肝脏毒理学、肾脏毒理学、肺脏毒理学、血液毒理学、眼毒理学、神经与精神毒理学、行为毒理学、免疫毒理学、生殖发育毒理学、皮肤毒理学c
(3)按机制研究分类 生化毒理学、分子毒理学、膜毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学、受体毒理学、量子毒理学。
(4)按化学物质分类 金属毒理学、农药毒理学、有机溶剂毒理学、高分子化合物毒理学、材料毒理学。
以上众多的毒理学的分支学科，既在毒理学的领域之内形成交叉，又与生命学科领域的相关学科交叉，使毒理学研究的范围扩大。可以预计将来还要出现新的分支学科。
2．学术队伍不断壮大，国际间学术交流频繁
美国是世界上第一个成立毒理学会的国家(1960)，又是第一份专业性杂志“Toxicnlogy and pharmacoiogy”发行的国家(1958)，这是现代毒理学发展史上的一个里程碑，它不仅标志着现代毒理学的成熟，而且也促进了毒理学的飞跃发展。此后，国际毒理学会及各国毒理学会陆续成立，学术会议及国际间联系频繁。论文逐年增多，世界各国平均每年召开毒理学学术会议10次以上，创办的专业性杂志超过70种，每年出版的学术专著20。25种，大型国际毒理学会议1977~2001年共开过9届会议，已出版了9本论文集。自从1907年化学文摘问世以来，至1991年初共收集有关毒物的毒性及毒理学文摘量67959篇，其中1991年只一年就收集丁12584篇，是20世纪韧10年累计(1907~1916)276篇的46倍。第一届美国毒理学学会只有会员20人，经过40年的发展，现今已有会员4000余人。国际毒理学联盟（IUTOX）自1977年成立至今已有25年的历史，当时只有国家和地区毒理学会成员13个，现今已增加到43个，拥有来自37个国家及地区的毒理学家2000余名做为IUTOX的主要成员：
继美国成立毒理学会1960年之后，英国、法国、意大利、加拿大、欧共体、日本、波兰、俄罗斯等先后成立了毒理学会。我国毒理学会是在20世纪80年代正值卫生毒理学大发展时期应运而生的。此时已经形成初具规模的毒理学专业处队伍，有会员100余名，多数分布在预防医学科研单位，当时称为“中华预防医学会卫生毒理专业委员会”。1993年12月9日中国大毒理学会正式成立，同期陆续成立了16个二级专业委员会，发展会员300余名。截止2001年9月注册会员已有1100余名，现有二级专业委员会及地方毒理学会30余个。1997年中国毒理学会已加入国际毒理学联盟及亚洲毒理学会。1995年旅居美国的华人毒理学家为报效祖国，成立了中国旅美毒理学家协会，积极开展与国内毒理学界联系，进行学术交流，在国内举办过“现代毒理学及其应用讲习班”，并出版了《现代毒理学及其应用》生命科学专著。
德国已建立了对毒理学工作者毕业后教育模式，是教育界与毒理学界相结合的产物，提供了涵盖毒理学全部学科范畴的最好教育，受教育者可得到毒理学各分支学科的系统理论培训，并获得德国实验与临床药理学和毒理学协会(DGPT)颁发的“毒理学专家”证书。德国的这一举措受到世界各国毒理学界的重视。2001年在第9届国际毒理学联盟大会上，各国专家同意成立毒理学家国际认定机构。考虑到未来国际间的合作，国家应为新一代毒理学家的教育和认定确立标准。我国已经跨入世界贸易组织(WTO)的门槛，毒理学界国际间合作与学术交流极为频繁，结合本国国情，拟订适合中国实施的认定程序，为培养一批高素质的毒理学家作出贡献。
3．研究机构不断地完善，研究的项目更加前沿
各国政府、大学和企业建立了各种毒理学研究机构，如美国较著名的国家或军方从事毒理学研究机构有国家肿瘤研究所，美国毒理学规划组织由7个国家级研究单位组成，其中国家环境与健康科学研究所为组成单位，负责审批每年由国家拨款、资助或契约方式资助的课题，1980年立题9900个，资助金额达4亿美元，到1992年每年增加到8亿美元.1998年美国毒理学会及美国国立环境卫生科学研究所(NBEHS)计划完成一项重大课题“环境基因组研究”，国家投资6000万美元，研究的目的是寻找对化学损伤易感的基因。他们计划从各主要民族中选出1000人，就每个人基因组中的200个以上关锭基因进行测序，然后详细研究这加多个基因各自的功能，并对受检人群进行健康调查，研究这些关键基因与受检人群中各种高发疾病间的关系。这项工作十分艰巨复杂，耗资惊人，可是一旦成功，将会攻克人类各种难以治愈的疾病，实现人类世代梦寐以求的夙愿。
世界上著名的大型企业，如英国帝国化学公司、美国杜邦公司、道氏公司等都设立毒理学研究所或研究室。每年投资巨额资金，进行毒理学研究及危险度评价，仅美国就有这种独立的研究单位数百家，估计全世界可达到上干家，他们具备优良的科学设备及集中一大批高素质的科技人才，对毒理学的发展起着巨大的作用。
4．“毒理基因组学”的发展引导现代毒理学跨人新时代
在20世纪中，由于人类社会的发展和社会竞争及人类生活的需要，人们对大自然采取了过度的开采利用，工业发展迅速，导致大量有害因素(物理、化学、生物)释放到人类生存环境中，危害到人类健康。环境因子与机体交互作用的生物学效应及其机制已越来越受到人们普遍的关注。毒理学界迎来了新的挑战，即研究机体对环境中有害因子易感性机制和对其进行鉴定及评价，特别是对个体遗传易感性差异进行准确判断，是当前毒理学研究的主要任务之一。由于毒理学所研究的对象与人类生存环境、生产活动、生活方式关系极为密切，所以，毒理学在生命科学中的特有作用将在21世纪的人类社会生活和健康事业中得到充分展示，生命科学领域快速发展起来的高新技术，以人类基因计划(HGP)的实施以及所取得的巨大成功，又给毒理学发展注入了新的动力。
21世纪的毒理学发展进人了一个崭新的阶段，著名的毒理学家Terhard Zhinden在1992年第6届国际毒理学大会上指出，实验毒理学研究划分为3个时代：①发现时代：从上个世纪延续到21世纪初，其发展高峰期是20世纪80年代；②生物机制探索时代：开始于20世纪40年代，发展高峰期在20世纪90年代，并将在21世纪继续延伸下去；③个体表达时代：开始于20世纪80年代，21世纪初进人发展高峰时期。个体表达的主要内涵是强调受环境因子暴露个体的遗传背景的重要性。这个时代的毒理学家将鉴定出大量的特征性遗传表达标志，并揭示出决定暴露个体毒性反应的影响因素。通过一系列高科技手段来实现，人们更为关注环境因子与机体交互作用在毒理学反应和人类环境暴露相关疾病(如肿瘤)中的重要性。毒理学家Kenneth olden博士在2001年澳大利亚里斯本举行的第9届国际毒理学大会上，他做了一个精辟的论述“遗传装弹药、环境扣板极”。人类基因组计划的顺利实施，引出了毒理基因组学，从而赋予了毒理学新的发展机遇，使毒理学家更能面对21世纪的挑战．迎来毒理学发展的新时代。