儿童骨不连的治疗进展

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骨不连(Nonunion)是骨折术后的常见并发症之一，又称为骨折不愈合，是骨折端在某些条件影响下愈合功能停止的表现。1986年，美国FDA将骨不连定义为“损伤和骨折后至少9个月，并且没有进一步愈合倾向已有3个月”,但目前尚没有一个普遍被接受的定义，临床观察发现每一型骨折都有各自相对固定的愈合期限，若此期限中没有愈合就可认为是骨不连。尽管现在骨折的治疗方法多种多样，且技术也比较成熟，但仍有5-10的骨折患者发生骨不连。

1976年Weber-Cech将骨不连分为肥大型(Hypertrophic nonunions)、营养不良型(Oligotrophic nonunions)、萎缩型(Atrophic nonunions)三种。骨不连的治疗方法有内、外固定、骨及骨髓移植、物理疗法及生物疗法等。90以上的骨不连可以通过单一的手术方法来处理，且有80的病例预后良好，即骨折愈合良好且无明显的肢体不等长及功能受限。

随着骨科技术的不断进步，骨不连的治疗方法逐步得到完善和提高，综述如下：

1、早期的生物物理疗法

1.1 电刺激

自从1950开始研究骨压电现象至今，已有很多实验和临床研究表明电刺激对骨不连有治疗价值，临床观察表明电刺激对肥大型骨不连作用明显，而对萎缩型骨不连及骨缺损效果较差。Scott等通过双盲对照试验治疗21例长骨骨不连，所有病人均采用同样电刺激器，但对照组无电流释放，结果试验组10例患者有6例治愈，对照组11例均没有治愈。由于电刺激疗法并不能纠正畸形和肢体短缩，现在它主要用于干骺端的肥大型骨不连且不伴有畸形、骨缺损及肢体短缩的患者。

1.2 超声刺激

低强度的超声通过高频率的声波对组织产生低水平的压力而刺激骨的愈合，Nolte

PA通过实验发现低强度超声可以促进软骨化骨、骨痂的形成从而加速骨折的愈合。Gebauer利用低强度脉冲超声治疗了17例肢体延长术后骨延迟愈合或骨不连患儿，3-12月均痊愈。目前就其作用机制有多种解释，倾向于多种机制的共同参与，但具体机制仍需进一步研究。

1.3 体外高能量振动波

体外高能量振动波(Extracorporeal shock

wave, ESW)是治疗泌尿系结石的一种常用方法，治疗骨不连已有十多年的历史。ESW的作用机制可能与刺激骨髓的成骨细胞有关，Wang等通过实验发现ESW可以提高兔骨髓成骨细胞的生长和分化，并提出这一作用可能与TGF-β1相关。ESW的最大优点在于其非侵入性，而且可以对门诊病人进行治疗。虽然很多文献表明ESW对骨不连有治疗作用，Bieder- mann分析文献发现并没有临床资料证明ESW对骨不连有治疗作用。

1.4 高压氧治疗

1966年Coulson通过老鼠实验提出高压氧治疗(Hyperbaric oxygen therapy, HBOT)可以改善骨折的预后。有很多学者通过动物实验提出高压氧可以促进骨的再生及去除病变骨和死骨；Kerwin通过对骨不连兔模型研究提出高压氧可以促进骨的生成，但不能促进血管再生，也不能改善骨不连的X线和组织学表现。虽然有人通过临床试验提出高压氧可以提高骨不连的疗效，但是至今还没有对照试验支持或反对高压氧的治疗作用。

2 、局部注射疗法

2.1 经皮自体骨髓移植

早在1869年Conjon就已经观察到自体骨髓异位移植具有成骨作用，由于当时研究条件的限制，这一研究没有深入进行，直到1976年Friedenstein等证实了骨髓中除了造血干细胞外，还含有梭形的成纤维集落形成单位，这些细胞在体内长期处于休眠状态，在体外适当条件的刺激下可进入细胞周期，从而形成类似于骨和软骨碎片的细胞集落。1987年Friedenstein等发现在塑料培养皿中培养出的贴壁单核细胞在一定条件下可以分化成成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞等，此种单核细胞就是骨髓间充质干细胞。骨髓的成骨作用是由其间充质干细胞决定的。1986年Connolly等首次报道利用自体骨髓经皮注射治愈1例31岁胫骨感染性骨不连患者，从髂后上嵴抽取85ml骨髓经皮注射到胫骨骨折后外侧，6个月后影像学证实骨折愈合。以后该方法被学者广泛接受并用来治疗各种骨延迟愈合、骨不连、骨缺损。1993年Garg等利用该方法治疗了20例长骨骨不连患者，向骨折端注射15－20ml骨髓，3周后重复一次，患肢石膏固定，有17例患者在3－7月后治愈。

2.2 注射性骨生长因子

动物实验表明一些细胞因子在注射到骨缺损或骨折部位时可以促进成骨。这些细胞因子包括骨形成蛋白家族(BMP)、TGF-β家族、血小板生长因子(PDGF)、生长因子(GF)等。

1965年Urist等发现骨基质中含有能够诱导异位成骨的骨形态发生蛋白(Bone Morphogenetic Protein，BMP)以后，研究者们经过大量动物实验和临床应用研究证实，BMP能够诱导间充质细胞不可逆地分化为骨、软骨、韧带、肌腱和神经组织。目前BMP家族成员已有14余种且仍在不断增加，其中BMP-2和BMP-7已在临床应用。美国18所医院进行的临床试验中，Friedlaender等分组用自体骨移植骨和骨形成蛋白-1(OP-1、BMP-7)治疗124例胫骨骨不连，观察发现二者的结果有可比性，而后者创伤小且避免了自体骨移植的一系列并发症，如感染、神经血管损伤等。Johnson等联用植骨和BMP注射治疗30例股骨骨不连，有24例治愈，他们认为这一结合不但可刺激骨的生长，还可促进骨的塑形。Pecina等治疗了20例骨不连患者，结果令人满意。Chen等人通过试验证明骨形成蛋白-1对感染的骨缺损也有刺激骨形成的作用。

3 、手术疗法

目前手术仍是治疗骨不连最主要且有效的方法，包括病变切除、内固定、外固定、骨移植以及各方法的联合应用。手术的选择主要依据骨不连的类型以及患者的全身及局部状况。总的来说，对于肥大型骨不连，因为其骨折端有大量骨痂形成，周围血供丰富，愈合能力强，仅需稳固的固定及骨折端的加压就可以达到愈合的目的；而对萎缩型骨不连而言，其骨折端几乎无骨痂形成，骨折端硬化、骨化，骨缺损形成，周围没有血供，愈合潜力极小，必须改善骨折端的环境，联合植骨和固定来处理。

3.1 内、外固定

内、外固定的选择取决于骨不连的类型、骨与软组组织的情况、骨折端的大小与位置、骨缺损的多少。内固定方法主要包括钢板固定和髓内钉固定，两者各有优缺点及适应症：钢板固定适用于肥大型骨不连，但骨质疏松者应谨慎应用，必须应用时可在髓腔内注射聚甲基丙烯酸甲酯以加强固定，但这样会增加手术的难度；髓内钉特别是交锁髓内钉适用于长骨骨不连，如肱骨、股骨及胫骨，但治疗小儿骨不连时应谨慎，因其可能会影响骨骼的生长发育。外固定包括石膏外固定、Ilizarov外固定器、单臂支架等。1956年Bost最早联合内固定和一侧外固定以延长股骨，后来这一方法被用来治疗骨缺损。当骨不连伴有严重骨缺损时，联合内外固定可达到延长骨骼的目的，尤其是股骨和胫骨。非交锁髓内钉可以控制成角，但必须在骨折稳定后才能拆除外固定；而交锁髓内钉可以弥补这一缺点。联合内外固定的主要优点在于可以有效控制成角移位和新生骨的骨折、缩短患者的外固定应用时间。另外，为减少针道感染应避免内外固定相接触。

3.2 骨移植

移植骨可起到诱导成骨、支架、提供骨形成细胞的作用，各种骨移植体现其中一种或多种作用。骨移植依其材料来源可分为自体骨、同种异体骨、异种骨和人工骨。自体骨因兼有骨诱导活性和支架作用，且含有骨髓细胞，成骨效果最好，同时不会引起免疫反应及疾病传播，因此是最好的骨移植材料，但其来源有限，且取骨增加患者痛苦，尤不适用于儿童和老人。同种异体骨来源也有限，有传播肝炎和艾滋病等传染病的危险，而且牵涉伦理问题。异种骨移植近年受到重视，如有报道Kiel骨复合自体红骨髓移植取得满意效果，国内研制的重组合异种骨为异种骨的临床应用开辟了新的前景。人工骨特别是生物陶瓷类在骨科的应用受到瞩目，但单纯人工骨植入只能起支架作用，而并无诱导成骨活性。

自体骨移植可分为非血管化骨移植和血管化骨移植，临床上自体骨多采自髂骨、胫骨和腓骨，分别提供松质骨、皮质骨和全骨。非血管化移植骨因缺乏血供，大多数细胞死亡；血管化自体移植骨因带有自身的血供系统，不会发生骨坏死和吸收，只须与受区骨发生愈合，其修复过程类似新鲜骨折，无须经过爬行替代。血管化骨移植可用来治疗顽固性及严重感染的骨不连，它可以保证骨折端的局部血液供应，但是需要显微外科技术支持。最早应用的是带血管肋骨移植，后来出现了带血管腓骨、髂骨移植。Crow及Sawaizumi分别用血管化第二掌骨近端移植治疗舟骨及桡骨远端的顽固性骨不连成功，带血管复合骨肌皮瓣移植可对皮肤、肌肉、骨缺损一次性修复。

4 、儿童骨不连的治疗

儿童处于生长发育时期,成骨细胞和破骨细胞丰富而活跃,血液循环旺盛,骨折愈合迅速,骨痂形成早,骨不连极为少见，治疗也相对容易。目前关于小儿骨不连的文献较少，而且以病例报道为主，通常以骨折后6个月仍未愈合作为小儿骨不连的诊断标准,文献报道的儿童骨不连以手舟骨、长管状骨、锁骨等为主，另外，亦有病理性骨折骨不连的相关报道。

手舟骨骨不连在成人较为常见，儿童舟骨骨折约占前臂骨折的0.4，腕部骨折的2.9，发生骨不连者更是少见。Garcia-Mata报道4例舟骨骨不连的患儿，均为舟骨骨折诊断不佳或者固定不良所致，他指出舟骨骨化中心未完全出现时，舟骨的软骨骨折容易漏诊，因而导致延误治疗，最终导致骨不连，他利用植骨后再固定治疗4例患儿，结果良好，腕关节活动良好，没有发现后遗症。Fujioka报道一例舟骨和头状骨同时骨折的患儿，石膏固定2月后舟骨发生骨不连，表明舟骨确实有其特殊性，Fujioka给于自体髂骨植骨和外固定支架治疗，结果良好，随访3年未发现并发症。Chloros应用自体髂骨植骨和Herbert螺钉内固定治疗了12例舟骨骨不连患儿，骨不连愈合和腕关节功能均良好。

长管状骨的骨不连在儿童中也较为少见，Liow治疗9例胫骨骨不连患儿，手术均切除骨不连，2例应用单臂外固定支架，7例应用环形外固定支架，平均随访66个月，骨折愈合而且功能良好。Ropars报道了一例13岁的锁骨骨不连患儿，该患儿曾遭受3次锁骨骨折，最后发生了骨不连，Ropars利用骨针缝合及骨移植治疗成功。1998至2001年之间，Gebauer用Ilizarov支架进行了112例肢体延长术，其中有19例发生了骨延迟愈合或骨不连，17例通过超声刺激治疗成功。

总之，骨不连治疗方法多种多样，应根据具体类型选择最佳治疗方案。手术仍是骨不连最重要的治疗方法，配合骨髓移植、骨移植往往能取得满意得效果，各种生物物理疗法、骨生长因子的应用为骨不连治疗开辟了新的途径，但是其作用机制、治疗效果还有待于进一步研究和探讨；儿童骨不连相对非常少见，通过植骨或内外固定可以取得良好的效果。