难治性精神分裂症及其治疗策略

Answer 1

一、定义

难治性精神分裂症（treatmentresistantschizophrenia，TRS）的治疗一直是精神科治疗学领域最为棘手而热门的研究课题之一。精神分裂症患者中约有25——30为TRS（ConleyRRetal、2004）。所谓“难治性”（refractoriness），也称为“治疗抵抗”（treatmentresistant），是指按照常规的方法进行治疗而不能获得理想的疗效。治疗有效与所谓难治性之间其实是一个连续谱，其间难以划分出清晰的界限。然而，在不同时期，对治疗的期望程度及治疗方法不同，对“难治性”的理解也就不同。考察疗效时，不仅要根据精神病理症状改善程度，还要考虑主观健康状况、自理生活的能力、社会心理功能或者参与治疗的努力程度等发生了有意义的改善。一个全面的疗效评定应该包括精神病理学、社会功能、生活质量、药物治疗的依从性、患者主观体验、风险／效益比等多方面的信息。因此，TRS的定义应该是多维度的。但目前为了方便临床科研需要，国内外学者提出了一些有据可循、可操作性的TRS定义。广州市脑科医院精神科郑英君

目前国内外相对广泛接受的TRS的定义是由Kane于1996年根据自己的临床经验对以往概念进行修订后提出的。具体观点为：过去5年内对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物（3种药物至少有2种化学结构是不同的）治疗反应不良；患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；即使充分地维持治疗或预防治疗，病情仍然复发或恶化。在药物剂量和疗程方面，Kane等（1996）认为3种抗精神病药物均需已达到相当于氯丙嗪600mg/d高剂量时，至少维持8周治疗仍无好转才可称为TRS。

为简化决策，许多治疗指南，如美国精神病协会指南（2004）、德克萨斯药物治疗规范方案（2003）等认为，一个患者使用2种或3种非典型抗精神病药物治疗至少4到6周，而没有反应，就可以考虑为TRS。

其他观点中，美国人MinzenbergM、J、等（2008）对足量足疗程的解释是，每日足量依从服用400-600mg氯氮平当量的抗精神病药物维持4-6周。而国内刘铁榜等则指出，抗精神病药物治疗剂量由于个体差异的影响，不必过分强调是否曾经给予超常规剂量治疗，而是可根据其是否达到有效血药浓度和是否达到常规有效剂量这两个指标来判断既往使用药物种数，系统观察两个不同化学结构的药物12周，如果无效即按TRS处理。

在评定疗效的标准方面，采用什么标准来评定治疗是否有效，也是确定是否难治的一个重要定义参数。目前通用的做法是采用精神病理学指标，如在治疗前后使用精神症状量表进行评定，观察治疗一定的时间后，精神症状量表评分是否出现了具有统计学意义的改善；或者采用减分率为指标。减分率的计算方法是以治疗前后量表分的差值为被除数，除以治疗前量表分值，所得的商数再乘以100。一些作者采用的标准是：减分率小于20为无效，20——60为临床有效，超过60则可视为显著有效。Kane等（1988）在一项研究中规定的有效就是指：治疗后BPRS评分减分20或以上，临床总体印象（CGI）量表小于或等于轻度，或BPRS评分≤35分。最近，有作者（Bondolfi等，1998）采用效能指数（effectsize）作为评估疗效的指标，其计算方法是以治疗前后量表分的差值为被除数，再除以该差值的标准差。一般认为，如果效能指数小于0、2则应视为无效，0、2——0、5为微效，0、5——0、8为中效，超过0、8为强效。在上述以精神症状改善情况为疗效指标的研究中，治疗开始时症状的严重程度对症状改善的判断具有十分重大的影响。BPRS总分从70降至56（减分率20）与总分从40降至32（减分率也为20）疗效是否相当，不同的研究者对此显然尚存争议。

二、难治性精神分裂症的发生机制及影响疗效的相关因素

1、生物学因素

CYP2D6酶参与许多抗精神病药代谢，影响疗效和副反应。Cai等（1997）研究发现CYP2D6C188T位点突变可能在TRS发病中发挥了一定遗传学效应，增加了患病的易感性，鉴于CYP2D6基因已定位于22号染色体（22q13、1），提示22q13、1可能存在难治性精神分裂症易感性基因。Ozaki（2004）也发现CYP2D6快代谢型（如基因型T／T）引起有关药物代谢加速，导致血药浓度相对降低，此可能是导致精神分裂症难治的重要因素之一。

Reelin是一种糖蛋白，是一种由皮层γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元合成和分泌的基质蛋白，在神经发育过程中参与发育神经元和突触连接的迁移和定位，也可能终生调整神经元的可塑性Goldberger（2005）的研究认为治疗抵抗与神经发育异常相关，抗精神病药物反应和reelin基因多态性的联系表现为抗精神病药物疗效好的病人有较高的（CGG）（10）等位基因和基因型频率，提示reelin基因变异体与精神分裂症的关联，也提示reelin可能与难治性精神分裂症相关。Yu等（2008）发现，慢性精神分裂症病人的DNA端粒长度变短，这种病人对抗精神病药反应差。所以慢性精神分裂症的端粒变短可能是氧化应激所致的一个特征性标记，继之的细胞机能异常可能是导致难治性精神分裂症进行性恶化的一个因素。La等（2007）发现载脂蛋白A-1在难治性精神分裂症患者中减少，这意味着载脂蛋白A-1可能与精神分裂症的病理学有联系。越来越多的证据表明精神分裂症的神经-免疫-内分泌的相互联系可能损坏。难治性精神分裂症患者的皮质醇、IL-2和IL-6的血清水平升高。Stassen等（2007）也认为，难治性精神分裂症患者伴随有炎症反应系统的激活和T淋巴细胞功能的显著改变。脑结构与功能异常可能成为精神分裂症对治疗抵抗的基础，研究显示脑室扩大的程度和治疗反应呈负相关，脑室扩大的分裂症患者治疗效果差，且脑室脑比值（VBR）增加与疗效差有关。Molina等（2007）发现氯氮平可能纠正精神分裂症相关的基础物质的缺乏状态甚至以某种方式补偿远隔部位的异常变化。氯氮平治疗后，难治性精神分裂症患者的额叶前区及其皮层下联接和尾状核代谢降低，丘脑的活动减退。Hoptman等（2005）发现眶额皮质的功能失调与精神分裂症的一些异常行为相关。右侧眶额皮质容积增大与神经心理学功能差相关，左侧眶额皮质灰质容积和双侧眶额皮质白质容积增大与攻击程度相关。人们发现与治疗反应较好的精神分裂症患者相比，难治性患者在脑MRI成像中呈现出相对更加严重的皮质萎缩（Stemetal,1993），并且可能存在异常的皮质细胞迁移（Kirkpatricketal，1999）。然而Friedman等（1992）分析认为，脑结构异常并不能预测抗精神病药的疗效。

另外，血脑屏障的转运活性可能会通过影响脑内血药浓度而影响抗精神病药物疗效的发挥。P糖蛋白（Pgp）是一种与大多数抗精神病药物结合的重要药物释放载体，这一蛋白活性的不同可能会影响到脑内血药浓度分布。例如，Pgp竞争性抑制剂可以逆转癌细胞、细菌对多种药物耐药性。而氯氮平则不为Pgp所转运，脑内浓度不受Pgp活性的影响，这可能成为氯氮平治疗难治性患者更有效的一种合理解释。应该考虑到，在某些TRS患者中存在血药浓度与脑内药物浓度不对应的可能性。因此，尝试增加抗精神病药物脑内浓度的辅助治疗可能对难治性患者有益。

2、社会心理学因素

患者治疗依从性差，负性生活事件发生率高、社会支持不足，病前社会功能和自主性差、敌意，与生活所在地的文化背景不同，工作、生活压力等构成了常见的社会心理因素（Caspi,2007）。研究发现，在高情感表达家庭、缺乏照顾或支持的家庭或较高应激程度的家庭中，精神分裂症患者预后不良。

3、疾病自身因素

Kraepelin描述的早发性痴呆显然属于难治范围。Keefe等（1990）强调起病早，存在多种功能的严重衰退，对抗精神病药物反应不良，伴有脑结构异常，在一级亲属中有精神分裂症谱系障碍倾向，并有较多的阴性症状的亚型，慢性进行性病程的核心型精神分裂预症后较差。单纯型，残留型和伴发强迫症状和疑病症状的精神分裂症患者往往治疗反应不良。而且，精神分裂症患者常共患物质滥用、人格障碍、抑郁障碍、惊恐障碍等疾病，从而使治疗复杂化，增加治疗的难度。有证据表明，共患人格障碍、强迫症状、物质滥用等常导致疾病难治。

4、其它相关因素

医生方面：①初次发病诊断错误。②未能早期发现、早期治疗，或者首次发病未得到充分的治疗。③药物使用不当：如用量过低未能达到治疗所需水平；或剂量过高，副反应过大导致患者无法耐受；或用药时间不充分，影响治疗效果。

患者方面：①自知力缺乏或不依从治疗。②发病年龄小。③发病到开始治疗的时间间隔长（治疗延误）。④阴性症状突出。⑤发病隐匿。⑥合并躯体疾病。

三、难治性精神分裂症的治疗策略

对TRS患者，在开始考虑其治疗方案时，应首先遵循以下几个原则：

①诊断的复核。

重新复习病史，进行躯体及精神检查确定诊断是否正确、是否合并物质滥用、人格障碍、躯体疾病等。正确的诊断是保证有效治疗的前提，TRS诊疗中易出现的错误是诊断不完全。Marcus等（1990）发现难治性患者中70％伴发人格障碍，Shaner（1993）报告精神分裂症患者终身物质滥用共患率为50％；还有一部分患者伴有精神发育迟滞。重新评定必须发现可能存在的共患疾病，并尽可能提出这些共患疾病的相应治疗措施。

②复习既往用药史。

评估既往和现在的用药时间、剂量、病人的依从性、是否存在影响疗效的因素？是否需要增加药量或延长疗程或联合用药等。患者是否在疾病早期即已获得了药物治疗？以往用物是否给予了足量足疗程的治疗？是否有足够的维持治疗？所用药物中是否有相对有效或副反应特别明显者？患者是否依从及家属是否支持治疗？如有阳性家族史，患病亲属对何药有效？既往治疗是否包括了积极的心理社会干预？复习既往治疗史，有助于重新制定行之有效的综合治疗措施。

③难治性的复核，必要时进行血药浓度测定。

严格按照难治性精神分裂症的标准进行复核，如果资料不全，必要时进行难治性检验，重新认定。在难治性精神分裂症中，检测血药浓度可以明确患者服药的依从性，以及患者是否存在药物代谢问题。

④制定系统的综合治疗方案。

一旦明确难治性现象的存在，就应当找出难治性的原因，制定一套有序的、系统的治疗方案还应当明确形成治疗抵抗表现的靶症状群，维持一种积极的治疗态度，也要考虑到是否存在有心理社会性治疗方法不利的因素。制定治疗方案可以参照参考国内的精神分裂症治疗指南。也可参照目前被广泛认可的美国TMAP（2006）提出的精神分裂症治疗方案，在这一治疗方案中从第三阶段治疗以后即可认为是TRS推荐治疗方案。

（三）重新制定药物治疗方案

在TRS的药物治疗方面，目前最具有充分循证医学依据的治疗药物是氯氮平，但研究证明单独使用氯氮平治疗难治性精神分裂症的有效率也只有30——50（ConleyRRetal、2001;KaneJetal、1988）。一方面，氯氮平在TRS治疗中具有非常重要的意义。另一方面，我们可以看到经过氯氮平足量、足疗程治疗的TRS患者仍有50——70无效。对这部分氯氮平治疗无效的TRS患者，有学者称之为“氯氮平抵抗TRS”或“超级TRS”。对这些病人来说，药理学和非药理学的增强治疗策略仍然是当前较好的选择。

Conley等指出奥氮平对难治性患者的有效率只有7―17，即使是高剂量的奥氮平（30-60mg/day）治疗方法，试验证明也并没有提高治疗TRS患者的疗效。针对TRS患者，单一用药提高药物剂量的效果是有限的（除氯氮平外）。

虽然抗精神病药物之间联合用药的增效治疗策略的益处仍然没有定论（Mouaffak2006），但临床实践中对TRS，尤其是氯氮平抵抗TRS的患者，多种抗精神病药物联合治疗仍然是很普遍的（Gupta，2008）。

1、对氯氮平治疗的深入思考

氯氮平对TRS的阴性、阳性症状，包括兴奋、冲动攻击、自杀等暴力行为以及心理社会性退缩等方面显示相对较好的疗效。氯氮平治疗难治性患者的疗效，不仅优于传统抗精神病药，而且较其他非经典抗精神病药为优，一旦确定为TRS后，推荐应尽早开始使用。在应用氯氮平治疗时可以适当增加剂量、延长治疗时间，不应拘泥于6——8周观察时间，氯氮平治疗的持续改善效果有时可延续至第6个月甚至更久。Fabrazzo等应用固定剂量氯氮平600mg／d治疗32例难治性精神分裂症患者发现，第4周有4例患者有效，第8周新增7例有效，第12周新增6例有效，第24周新增6例有效。Fitton等的试验则发现缓解率与治疗时间长短有关，氯氮平组6周缓解率为30，10周为45，而26周时达到54。故有的学者建议，处理TRS时氯氮平的疗程应该在6个月以上，不应轻易放弃。

氯氮平的临床疗效与血药浓度水平呈线性相关，血药浓度对疗效影响显著。多项研究表明，血药浓度在350——420ng／ml时疗效明显。而Pakin等则认为，氯氮平血药浓度治疗阈水平为450ng/ml左右，他发现高于该水平时60的患者在4周内显示有效，低于改水平者仅8的患者治疗有效。该研究表明，根据血药浓度和患者的耐受能力适当增加氯氮平用量至600-800mg/d，可能会使部分TRS的疗效得到进一步改善。当然，也有想反的研究结果认为氯氮平的疗效与剂量之间没有显著的相关性。

在氯氮平合并用药方面，推荐合并使用药物结构和机制不同的抗精神病药物，特别是舒必利被认为是具有较好的协同效果。氯氮平合并丙戊酸钠治疗TRS短期有协同作用，但长期疗效并未得到验证。其他药物合并增效治疗均缺乏充分的证据。

应该注意的是，氯氮平的不良反应较多，有的如粒细胞缺乏症则具有致命性。较常见的不良反应有流涎、便秘、视物模糊、镇静、乏力、体重增加、心律失常、低血压、发热和粒细胞升高等，而较少见的不良反应则包括强迫症状、抽搐、意识模糊、粒细胞缺乏等。因此，在用药过程需进行非常严密的观测。种类繁多的不良反应很大程度上限制了氯氮平的广泛应用。

2、联合用药治疗

（1）两种抗精神病药物的联用。

常用的方法是，高效价药物与低效价药物的联合使用。FreudenreichO等（2002）通过对2个随机双盲对照试验和6个开标签试验的荟萃分析，比较了合并用药与单独用药的疗效差别。结果发现，随机双盲对照研究中，氯氮平合并舒必利的BPRS疗效评估半数病人好于单药疗效，而氯氮平合并氯丙嗪治疗显示与单药治疗疗效无明显差别。氯氮平合并利培酮治疗的开标签临床试验疗效结果缺乏一致性，仅部分试验显示疗效显著好于单用氯氮平治疗。认为，氯氮平等多受体作用药物（multi-actingreceptortargetedagents，MARTAs）与舒必利等不同机制对D2受体选择性亲和力较高的药物联合使用可能会提高疗效。除氯氮平外MARTAs还包括奥氮平、喹硫平、左替平（zotepine）。根据药理作用，舒必利也考虑可用氨磺必利替代，与MARTAs尝试组合。

其他形式的联用尚缺乏充分的一致性证据。

过多的合并用药可能加重药物不良反应，甚至会增加恶性症候群、迟发性运动障碍等严重不良反应的发生几率，因此应非常慎重决策，并加以严密观测。

（2）抗精神病药联合心境稳定剂治疗。

2003年Casey等对249例精神分裂症患者进行了双盲对照试验，比较奥氮平与丙戊酸钠联用的增效作用，结果认为抗精神病药物合并丙戊酸盐组，在第3天和第21天PANSS和BPRS的阳性症状评分均较单独用药组有显著改善。但在第28天时，单用抗精神病药物与合并用药组比较改善情况没有显著差异。非典型抗精神病药物合并丙戊酸钠的用药方法仅对用药早期的阳性症状改善有效，但长期合并用药的症状改善疗效情况尚不明确。

而2002年LeuchtS等对抗精神病药物合并卡马西平治疗精神分裂症的有效性相关的8个临床试验（共220例）进行了综述分析。结果发现，无论阳性症状、阴性症状还是抑郁症状合并用药与单独用药并无显著差别。认为抗精神病药物合并卡马西平治疗疗效与单独应用抗精神药物治疗疗效方面无显著差别。

2003年LeuchtS等对抗精神病药物合并碳酸锂治疗精神分裂症的有效性相关的20篇随即对照试验的论文（共270例）进行了荟萃分析。结果发现，合并碳酸锂组脱落率明显高于单独使用抗精神病药物组，且两组间疗效比较无明显差异。其中，合并碳酸锂治疗显示仅在同时存在情感障碍的患者疗效改善好于单用药组，如果剔除这一因素，两组间疗效显示无差异。认为合并碳酸锂治疗的方法，对不存在情感障碍症状的精神分裂症患者疗效方面无差异，反而会降低治疗依从性。

（3）抗精神病药联用抗抑郁药物。

对伴有抑郁、心境恶劣、消极行为者或有持续的阴性症状者可尝试联用抗抑郁剂治疗。近年来有学者相继报道，抗精神病药合并抗抑郁药物具有提高疗效的作用，推测合并用药可能对脑内多巴胺和5-羟色胺系统功能平衡发生有利影响，同时增加抗精神病药血浓度，从而加强抗阴性症状的作用（Javittetal、,1994;Heresco-Levyetal、,1998,1999,2004;Goffetal、,1995b;Evinsetal、,2002），但其确切的药理作用机制有待进一步研究。但有报道称，非典型抗精神病药物与SSRI合用时，会增加不良反应的风险。TakafumiHori等（2006）认为奥氮平与氟伏沙明的药物相互作用会增加严重不良反应的风险。因尚缺乏充分的循证医学依据，目前还有许多学者对合并抗抑郁药物治疗TRS持否定态度。

（4）苯二氮卓类药物：如阿普唑仑等联合使用，可能使兴奋、激越、焦虑等症状获得暂时性缓解，但对TRS核心症状的治疗作用尚无可信的循证医学依据。

（5）其他药物及正在临床试验中的新药：

①自由基清除剂：有观点认为，儿茶酚胺，尤其是去甲肾上腺素，其自氧化能产生自由基，自由基会破坏神经元，引起神经损伤并加重阴性症状。长期使用S1TL和S1TU能清除自由基，可能有效。

②甘氨酸1型转运体阻滞剂（Glycinetype1transporter，GlyT1）：该类药物目前已被大量地合成出来，包括：ALX-5407/NFPS、NPTS、Org24462/Org-24598、Lunbeck制剂和R213129等。合成出的第二代GlyT1阻滞剂能够增强NMDA功能的同时抑制谷氨酸的释放，另一方面还能抑制多巴胺能神经系统的传递，可能单独使用就能得到满意的治疗效果。这一机制的药物已成为目前新药研发的热点。

③mGluR2/3R激动剂：Patil等（2007）用mGluR2/3R激动剂LY2140023和奥氮平的疗效对比，发现该药4周后的PANSS减分率与奥氮平无显著差异。在安全性方面未发现体重增加、高催乳素血症及EPS等副反应。

④AMPA受体拮抗剂：Dursun和Deakin将AMPA受体拮抗剂lamotigine做为氯氮平的辅助用药应用于难治性精神分裂症患者，结果发现BPRS评分有明显改善。Kremer等也报道lamotrigine400mg/day作为辅助治疗时，试验结果表明症状有显著改善。

⑤α7nAchR部分激动剂：最近Sanofi-Aventis公司合成出编号为180711的α7nAchR部分激动剂。该药能够增加在海马和前额叶Ach释放的同时增强谷氨酸能神经传递，促进认知功能。该药被认为可能是改善精神分裂症认知功能和抑郁状态非常有希望的候选药物。

⑥其他药物：目前多项研究都在探索各种药物对难治性精神分裂症的疗效，尤其是阴性症状和认知功能的治疗。尚在探索中的药物包括，脱氢表雄酮（Strousetal,2003）、丙炔苯丙胺（Jungermanetal、,1999）、加兰他敏（RosseandDeutsch,2002）、银杏叶提取物（Zhangetal、,2001）、亚甲基蓝（Deutschetal、,1997）、纳曲酮（Marchesietal、,1995）、司立吉林（Bodkinetal、,1996;Guptaetal、,1999），培高利特（RoeschElyetal、,2006）。但这些药物的确切疗效均尚需进一步研究，还不推荐使用。

（四）心理社会治疗

当今观点认为，心理社会治疗构成了所有精神分裂症患者治疗所需的一个基本要素，TRS的治疗当然也不例外。人们逐渐认识到包括个体心理治疗、家庭心理治疗及社会支持的全面综合干预对精神分裂症患者，特别是那些病情极重患者的最大获益具有相关性（Lerootetal、2003）。鉴于对病情最严重的慢性TRS患者的关怀重点逐渐由大型公立医院转移到社区，包括心理社会治疗在内的全面综合干预的重要性也在逐渐增加。

心理社会治疗主要包括病案管理和主动性社区治疗、认知行为治疗（cognitivebehavioraltherapy，CBT）、支持性心理治疗、家庭心理治疗、认知纠正与康复以及精神康复等。在此只着重讨论CBT。

目前为止已有的20余个CBT用于辅助治疗精神分裂症的随机对照研究显示，对患者的阳性、阴性症状以及抑郁症状群是有效的，其中一些研究表明CBT对TRS患者有效。CBT技术作为治疗难治性患者的有效辅助手段其最基本的要点是促进患者自知力的恢复。Kuipe（1996）描述了一个CBT模式。治疗针对三个重要目标或其中的任何一个：①减少诸如妄想和幻觉等精神病理性症状导致的苦恼和干扰；②增加患者对精神病理性障碍的了解，培养自我调节能力；③减少由失望、自我否定而引起的情绪障碍和悲观、自我放弃行为的发生。DavidKinon等（2000）认为，在治疗TRS时CBT应当作为基础性的治疗手段。ZimmermannG、等（2005）进行的一项荟萃分析显示，CBT可以使阳性症状显著减少或减轻。大多数研究CBT在精神分裂症疗中的运用都认为需要进行大约20次的治疗，每一次的治疗时间可持续1个小时或更少些，由此可见CBT并不是短期的而是需要长期、连续、系统的治疗过程。

当然，CBT并不是对每一位患者都有效，特别是那些精神病性症状非常严重的患者，如果过于偏执、回避或认知功能损伤程度不能使其参加有效的CBT治疗，则不太推荐使用CBT治疗方法。

（五）物理治疗方法

1、联合电抽搐（ECT）治疗

以往的一些研究证实，ECT与抗精神病药联合治疗的近期疗效要优于单用ECT或单用抗精神病药物，说明在急性和亚急性状态ECT与抗精神病药联用具有协同效应。Chanpattana等（2010）在对253例TRS患者进行前瞻性ECT治疗的研究结果显示，对阳性症状的改善优于阴性症状。ECT治疗被推荐用于TRS的急性和亚急性状态，尤其是紧张性症状的快速治疗中发挥作用（TharyanandAdams，2005）。联合应用于伴有兴奋攻击行为及情感障碍的患者效果相对较好。ECT治疗多年来已经获得相当的改进，且改良后的mECT具有安全可靠的优点，已经将副作用降低到尽可能最小。但短期的认知功能障碍在其使用中还是相对多见的。ECT也有其局限性，其应用在很多情况下是受到限制的，并且ECT在TRS的维持治疗中与药物治疗相比并未显示出明显的优势。

目前多数观点认为，ECT与抗精神病药联合治疗适用于难治性精神分裂症患者，但不宜作为一线疗法，可作为第二或第三线的治疗措施。有关ECT治疗难治性精神分裂症应多少次才有效，尚无一致的意见，常规治疗一般6——12次为1个疗程，但对难治性精神分裂症应适当增加次数。Friedel（1986）提出电痉挛治疗对于难治性精神分裂症有明显的疗效，其显效平均治疗次数为13、6次。这一数字仅可以作为参考，目前为止尚无双盲对照试验结果予以支持。

2、联合重复经颅磁刺激（rTMS）

rTMS作为另一种针对TRS患者的生物学治疗形式，目前正在接受评估，这一治疗已经在减轻难治性幻听的严重程度方面呈现出初步的肯定结果（Hffmanetal2000）。JeromeBrunelin等（2005）报道，低频rTMS作用于左颞皮层可以抑制皮质区，减少幻听。这一点得到许多研究的重复。但遗憾的是，rTMS在治疗阴性症状和幻听以外的其他阳性症状及认知功能改善方面尚未获得可以信服的研究依据。

（六）立体定向手术

立体定向手术治疗难治性精神分裂症是利用导向系统将射频电极送入脑内与某种精神活动可能相关的部位进行毁损，中断它们之间的联系，平衡脑内神经递质，达到消除或减轻精神症状的目的，是一种微侵袭治疗的新技术。应用立体定向术治疗难治性精神病目前国内外已有较多报道，许多研究者认为此项手术是治疗难治性精神病的一种有效手段（Adolphs等，2005）。但值得注意的是，国际上仍然有很多学者对此治疗持反对态度，伦理学也将是该治疗所面临的强大阻力。在精神分裂症的病因尚未阐明，真正的脑内病变部位及机制尚不清楚之前，绝大多数学者对该治疗仍然持否定态度。

最后送附上我常在精神科医生及学生培训教学中说的一句话：“诊断精准后应用最少种类的药物，结合规范的心理治疗方法治疗好病人，并为他们之后降低复发风险、减少药物不良反应和经济负担多多考量的医生才是最高明的精神科----郑英君”。