什么是下丘脑LHRH脉冲式释放(具体的概念)

Question

有关生理学问题

Answer 1

人工合成黄体生成素释放激素(LHRH)类似物 正常卵子与精子发育、排卵或生精，需要FSH与LH有规律的释放
，垂体又必须下丘脑脉冲式释放LHRH，如LHRH持续释放或脉冲方式不对，反过来会抑制性腺发育。利用这一机理，可用
人工合成的LHRH类似物治疗，这种类似物的生物活性较天然LHRH强大，作用时间也长，每天皮下注射一次，即可有效的
抑制垂体－性腺轴的功能。

LHRH刺激试验
1、  原理：LHRH（10肽），刺激垂体前叶释放LH和FSH，特别是LH的反应较FSH的反应快及明显，用以检验垂体促性腺细胞的储备功能。
2、  方法：
1）  单次静脉推注法：一次推注100ug人工合成LHRH，推射前和后15、30、60、90、120分钟分别取血测LH和FSH，反应曲线为单相。
2）  240分钟连续静脉点滴法：将240ug LHRH溶于480毫升生理盐水中，以1ug/分的速度连续4小时。点滴前和后15、30、60、90、120、150、180和240分钟分别取血测LH和FSH。
3）  静脉推注和脉冲式给药联合刺激法。
三种刺激方法分析：最好采用计算机反应曲线下面积（AUL）分
析法同正常人进行比较。不宜用反应指数进行比较。
人精子发生的激素调节
1、  精子发生过程包括三个时期：精原细胞的增殖：成熟分裂（减数分裂）；精子的形成或精子分化。
2、  FSH和LH是动物和人精子发生的最主要调节因素。
3、  LH是通过刺激Leydig细胞分泌T，后者同FSH共同作用于Sertoli细胞，诱发精子发生。
4、  FSH是诱发和恢复精子发生的主要因素。
FSH调节人的精子发生的机理，FSH和T能明显第增加Sertoli细胞内的T受体浓度，说明FSH可能通过这种形式加强T的生物作用。
激素基础值的临床意义
1、  FSH、LH和性激素均正常，基本上可排除高、低促性腺激素型性腺功能降低，但不能排除输精管道和副性腺疾病所致的不育症。
2、  FSH、LH、T均低，这种低促性腺激素型低性腺激素一般为下丘脑、垂体低减，继发睾丸功能低减，常见有特发性低促性腺激素型性腺功能低减（IHH），包括Kalolmann’s 综合症和后天性垂体，下丘脑器质性病变或损伤。
3、  FSH、LH升高，T和T/LH比值降低，这种高促性腺激素型性腺功能低减肥提示原发性睾丸功能衰竭，如Kilnefelter’s 综合症、严重精索静脉曲张、放射线和药物损伤等引起的无精子症。
FSH主要反映曲细精管功能状态，由于精子发生障碍所致的无精子症患者血FSH升高，超过正常3倍以上提示不可逆行损伤。
生殖细胞的内分泌功能
1、  在GTH和T通过Sertoli细胞的介导，逐步分化成熟为精子。
2、  分泌一些活性物质刺激Sertoli细胞释放抑制素。
生殖细胞对Leydig细胞起旁调节作用。

分泌的特点
1、  脉冲式释放，每60-120分释放一次。
2、  GnRH的释放与LH的释放。
3、  正常脉冲频率与幅度主要刺激LH的释放。
4、  慢脉冲频率，由60分一次减慢到180分/脉冲。主要刺激FSH的（FSH升高4倍，LH仅升高2倍）使LH/FSH比值明显降低。
5、  GnRH的释放幅度增高，如由6ug/脉冲主要刺激LH的释放，使LH/FSH比值明显升高。
任何脉冲频率与幅度异常均可引起生殖内分泌功能紊乱。

促性腺激素
1、  CG 2000-3000lu×3次/周
（连续12-18个月）
2、  MG（LH75u、FSH75lu）
       1支HMG + 500lu hCG隔日一次
      1支HMG + 500lu hCGQ.D
    可先用hCG → 男性化、睾丸体积不再增大，
加HMG → 精子生成。
       用hCG维持

HCG刺激试验
1、  原理：HCG具有LH活性，用于检验睾丸间质细胞功能。
2、  方法：HCG3000lu一次肌肉注射，于注射前天几24、48、72和96小时后分别取血测T，以反应曲线下面积（AUG）分析法同正常人比较。
结果判断：正常人和高、低GTH两类性减患者对单一3000单位和3000单位四次注射法反应一致。

LH对Leydig细胞的作用有三：
1、  营养功能，包括调节Leydig 细胞上的LH和PRL，受体与调节甾体激素合成。
2、  刺激T的释放，实现这两大作用需有磷脂的代谢产物，如磷酸肌醇类物质。
3、  Leydig细胞由于hCG或LH剂量不同可出现不同的反应：
A、 生理量的LH或hCG受体升调节伴有腺苷化酶的活化。
B、 超生理的刺激质引起短暂的升调节（受体数量增多），继之降调节（受体数量减少）以及受体不同腺继之降调节（受体数量减少）以及受体不同腺苷环化酶联合受体后一系列生化反应异常，导致靶细胞甾体生成障碍。
甾体生成的“早期”（孕烯醇酮生成之前）和“晚期”（17α-20羟化酶和17-20碳链裂解酶障碍）损伤是超生理量促性腺激素引起的不同于降调节的甾体合成。

促性腺激素的作用
生理作用与剂量相关
生理量 受体升调节与腺苷环化酶偶联
超生理量
1、  短暂的升调节、继之以降调节
受体与环化酶失偶联
2、  脱敏式不反应期
可能的机制
“早期”损伤，胆固醇侧链裂解酶和细胞色素
P-450↓，15-60以内。
“晚期”损伤，E2 →新蛋白质-抑制17α-羟化酶和17-20碳链裂解酶活性。
LHRH分泌的调节
1、T、E2的负反馈，E2的作用更强。
（45ug E2=T7ug/日，抑制率的80%）
2、鸦片样多肽（EOP）抑制
注射吗啡抑制LH、FSH
Naloxane 刺激LH、FSH
3、 儿茶酚胺和单胺兴奋
4、 Melantonine（啮齿类动物）抑制

5、  作用点主要下丘脑
LHRH（LH）脉冲式释放
LHRH 和LH同步释放
频率12.9 +0.6次/24小时(正常成年男性)
频率由1次/60分→1次/80分FSH ↑4倍
LH2倍
LH/FSH↓
脉冲剂量由6ug→60ug LH/FSH↑
原发性性减LHRH（LH）频率增加到13.0+1.3/12h
生理脉冲节律给LHRH(10肽)的治疗作用。

GnRH分泌的调节
1、  甾体激素，T和 E2抑制GnRH脉冲式释放，E2的抑制作用大于T，E245ug/天对GnRH-LH抑制率达到T/mg天抑制率的80%，原发性睾丸功能减退症患者GnRH-LH脉冲比正常人增加一倍。
2、  阿片样肽类物质抑制GnRH-LH的释放。
3、  儿茶酚胺物质（NA）和单胺类物质（OP和5羟色胺）兴奋GnRH的释放。
4、  催产素抑制GnRH的释放。
5、  PRL抑制GnRH的释放。
睾丸四种主要细胞之间的相互作用及睾丸功能的局部调节
1、  细胞间环境相互作用
2、  细胞间营养相互作用
3、  调节相互作用
Sertoli细胞功能
胚胎期
1、  参与性分化
2、  分泌AMH
出生后
1、  血睾屏障
2、  液化产生
3、  所有参与精子生成的激素或因子的靶细胞FSH、胰岛素、儿茶酚胺、TF、SGF、T、VIVA
4、  分泌各种活性物质
ABP、INNHI、MIS、SCF、PA、LHRH类似物、调节蛋白（？）、TF
5、  体代谢功能
P-T、DHT、T、A-E2（小动物）
功能变异
1、  个体发生、胚胎期、小期、性成熟后功能不同。
2、  精子生成周期特异性。
Leydig细胞的内分泌功能
1、合成与分泌体激素（T和小量DHT、雌二醇、孕酮、雄烯二酮、去氢表雄酮等）
2、合成与分泌POMC（Pro-Opio-Melano-Cortin）的作用。POMC可进一步裂解成ACTH、β-促脂素、阿片样肽类物质。
3、  分泌前列腺素，刺激大鼠Sertoli细胞分泌ABP。
 管周细胞的内分泌功能
1、  合成与分泌许多活性物质，如管周细胞调节Sertoli细胞因子（P-Mod-S）.
2、  分泌某些细胞外基质（如纤粘蛋白），以及多种生长因子）。
3、管周细胞也T受体，接受T受体，接受T的作用。
雄激素的生理作用
1、  胚胎6周前为原始性腺期限，6-7周出现 Leydig 细胞，T，在hCG作用下T逐渐升高，12-18周达第一高峰，保持男性性分化。
2、  青春期的起动，促使性器官和副性器官的生长发育，第二性怔的出现，精子发生。
3、  T维持成年人的精子发生及成熟并维持生殖功能，而DHT似不参与精子发生。
4、  合成代谢作用，促进蛋白质合成。
5、  性激素对遗传物质起调节作用。
 雄激素的生理作用
1、T、DHT参与性分化
2、青春期发育和男性第二性怔及副性器官发育
1、  同FSH一起激发精子生成
2、  维持正常性功能和精子生成、成熟
3、  影响神经系统的分化和性行为
4、  对其它器官的作用，如皮肤、肌肉、骨髓、 肾脏等
 

激素基础值的临床意义
1、  FSH、LH和性激素均正常，基本上可排除高、低促性腺激素型性腺功能降低，但不能排除输精管和副性腺疾病所致的不孕症。
2、  FSH、LH、T均低，这种低促性腺激素型低性腺素一般为下丘脑、垂体低减，继发睾丸功能低减，常见由特发性低促性腺激素型性腺功能低减（IHH），包括Kallmann’s 综合症和后天型垂体、下丘脑器质行病变或损伤。
3、  FSH、LH升高，T和T/LH比值降低，这种高促性腺激素型性腺功能低减提示原发性睾丸功能衰竭，如Kilnefelter’s 综合症、严重精索静脉曲线、放射线和药物损伤等引起的去精子症。
FSH主要反映曲细精管功能状态。由于精子发生障碍所致的无精子症患者血FSH升高，超过正常3倍以上提示不可逆行损伤。

T代替疗法
问题、盲目性、不合理疗程、剂量与有效浓度、药物种类及剂型。
口服T制剂，甲睾
     氟氧甲基睾酮（Fluoxymesterone）
2，5，10mg/片 2-10mg/Q.D
   1-甲基5α-DHT（Mesterone）
10-25mg/片，30-1002-10mg/Q.D
胶囊40-80mg B.i.d

注射药
   丙睾25mg/安瓿2-3次/周
    环戊烷丙睾（T Cypionate）
200-400mg 2次/周
庚酸睾丸酮（T Enanthate）

泌乳素（PRL）的作用
1、  抑制LH、FSH的分泌
2、  高泌乳素血症——性功能减低、T水平↓，不伴有FSH、LH反馈性↑
3、  阻断或抑制LHRH的作用
4、  Leydig细胞膜由PRL受体
5、  协同和加强LH（hCG）对睾丸的刺激作用
   刺激因缺光照而睾丸萎缩大鼠的T↑
LH受体↑，睾丸增大
      刺激侏儒小鼠的精子生成，增强睾丸对LH（hCG）的反应性
  增加Leydig细胞的LH受体
      增加睾丸内胆固醇的含量
促性腺激素
1、  糖蛋白（LH、FSH、hCG）
2、  α（共同）β（特异）亚单位
3、  β亚单位有生物活性和功能特异性决定集团
α与β拆分后活性<1%
1、  重新连接活性60-80%
2、  HCG-α与羊LH-β杂交活性=羊的1.6倍，丰寿期明显延长
3、  丰寿期LH=30-60分
FSH=4-6小时
HCG生物效应72-96小时以上
4、  生物性与丰寿期长短决定于
a、  分子的完整性
b、  醣基的含量
完整分子的主体结构

LHRH异常有关疾病
先天性LHRH缺乏
Kallmarn’s综合症IHH
LHRH频率异常
Slow Pulse Oligospernia
Hypothalamic Amenorrhia
PCO综合症
抑制LHRH分泌
Hyperprolactinemia
真性尿崩症

LHRH释放延迟或提前
青春期延续
真性性早熟

LHH的治疗
LHRH（10肽）
5-10ug/脉冲 90分 皮下
2.0-5.0ug/脉冲 90分 静脉
  Kallmarn’s 综合症
IHH
LHRH频率市场致无精子、少精子
Leydig细胞功能
1、  TCSH（LH）及LHRH 或LHRH-A的靶细胞
2、  合成于分泌T、DHT、P、17α-OH-P、E2
3、  合成于分泌POMC
4、  PGS（？）
5、 PRL受体

 Sertoli 细胞的内分泌功能
Sertoli 细胞的内分泌功能
1、  激素类物质，如抑制素（Inhibin）、FSH刺激素（Activin）、AMH和细胞刺激素Sertoli、T分泌因子（SCF）等。
2、  转运蛋白或载体蛋白类、转和蛋白（Transferrin简称TF）、铜兰蛋白（Ceruloplasmin）和ABP等。
3、  各类生长因子
4、  具有酶活性的蛋白
5、  构成细胞外基质的糖蛋白
6、  小分子肽类和一些可渗透的甾体类及小分子营养物质。
7、  一些功能不清的硫酸的化糖蛋白（SGP-1和SGP-2）

 性腺轴的组成
1、  下丘脑GnRH（LHRH或LRH）
2、  垂体GTH（FSH和LH）
3、  泌乳素（PRL）——垂体前叶嗜酸细胞
4、  睾丸——曲细精管、Leydig细胞
精子发生和雄激素的生成。

 性腺轴系功能的试验
下丘脑 ←clomiphere (100-200mg/日×天)
↓
垂体 ←GnRH (50-100ug静脉推注 1mg/分×240分钟
↓ 滴5-20mg/90分钟×36-6小时)
LH、FSH
  ↓
睾丸
↓
T→E2 ←Hcg (2000-3000单位肌注一次)
  ↓ 
FT≠SHBG+T
↓ 
DHT

克罗米酚试验（又称舒经酚试验）
1、原理：克罗米酚是又弱雌激素活性的非甾体类雌激素拮抗剂，主要在下丘脑水平上与雌激素竞争已结合位点，E2阻断对下丘脑和垂体的负反馈的抑制作用。认为此试验对估价青春期发育又一定的意义即评估下丘脑成熟程度。
2、方法：口服克罗米酚200mg/日，共10天，于服药前及第9、10天分别取血测LH、FSH和T。青少年按3mg/kg体重计算日量。
3、指征：低GTH性性减：请青春期发育的评估结果，正常成年男子服药后LH较对值增高72-245%，FSH增高45-130%，T增高40-220%。
4、IHH（包括Kallmann’s）,综合症无反应，垂体肿瘤或其它器质性病变无反应或反应差。

Answer 2

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