欧兰宁的药理毒理

Answer 1

1.药理作用：奥氮平片与其它治疗精神分裂症的药物一样，作用机制尚不清楚。然而，奥氮平治疗精神分裂症的使用可能是通过对多巴胺和5-羟色胺2（5-HT2）的拮抗作用。奥氮平与Ⅰ型双相精神障碍有关的治疗急性躁狂发作的作用机制尚不清楚。除了对多巴胺和5-HT2的拮抗作用外，奥氮平对其他类似受体的亲和力可以解释其某些其他的治疗作用和副作用。奥氮平的抗胆碱能的作用可能是由其拮抗毒覃碱M1-5受体的作用引起的。奥氮平的嗜睡作用可能是由其抗组胺H1受体的作用引起。奥氮平的直立性低血压的作用可能是其抗肾上腺素能α1受体的作用引起的。2.毒理研究：（1）重复给药：用奥氮平进行的动物研究表明，主要的血液学改变包括个别狗在给药剂量为10mg/kg（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的17倍）时，出现可逆性外周血细胞减少，小鼠淋巴细胞、中性白细胞和大鼠淋巴细胞剂量相关性减少。狗给药剂量为10 mg/kg，在给药1~10月期间，出现可逆性白细胞减少和/或可逆性溶血性贫血。小鼠连续给药3个月，剂量为10mg/kg（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2倍），淋巴细胞和中性白细胞数量呈剂量相关性的减少。大鼠连续给药3个月，剂量为22.5 mg/kg（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍），或16mg/kg（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的8倍）给药6或12个月，出现淋巴细胞的减少和体重增长的减少。在所进行的动物试验中，未发现骨髓细胞毒性。骨髓出现幼稚细胞或细胞过多，提示循环中血细胞的减少可能是外周因素的原因（非髓性的）。（2）遗传毒性：Ames回复突变试验、小鼠体内微核试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验或体内中国仓鼠骨髓姐妹染色单体交换试验均未发现奥氮平的致突变作用。（3）生殖毒性：在大鼠生育力和生殖行为研究中，在给予22.4mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的11倍）的剂量时，雄性动物交配能力（不是生育力）受损；在3mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的1.5倍）的剂量下，雌性动物生育力降低。中断奥氮平的治疗，雄性动物的交配能力可恢复。在剂量为5mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的2.5倍）时，雌性大鼠性交前周期延长，交配指数减少。在给予1.1mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.6倍）剂量时，大鼠间情期延长和动情期延迟，因此奥氮平可能使排卵延迟。在生殖毒性研究中，大鼠剂量达18mg/kg/天，家兔剂量达30mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人最大推荐日剂量的9和30倍）时，未观察到致畸作用。在大鼠致畸试验研究中，剂量为18mg/kg/天时观察到胎儿早期吸收和死亡胎儿数的增加；剂量为10mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的5倍）时，妊娠期延长。在家兔致畸研究中，母体毒性剂量为30mg/kg/天时发生胎儿毒性（如吸收胎的增加和胎儿体重的降低）。幼年大鼠研究发现，本品可经过胎盘转运。尚未在怀孕妇女中进行充分的和严格的临床试验。在临床研究中有7位妊娠者用奥氮平，包括2例正常生产，1例因心血管缺氧而致新生儿死亡，3例治疗性流产和1例自发性流产。由于动物生殖毒性研究的结果并不能完全代表人的反应，所以只有当对胎儿的利益远大于危害时，才能在怀孕期使用该药物。3.致癌性：小鼠和大鼠口服致癌研究表明，在两个78周的研究中，小鼠分别口服奥氮平剂量为3，10，30/20mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.8-5倍）和0.25，2，8mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.06-2倍）。雄性大鼠口服奥氮平，剂量为0.25，1，2.5，4mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13-2倍），雌性大鼠剂量为0.25，1，4，8mg/kg/天（以体表面积计，相当于人最大推荐日剂量的0.13-4倍），时间为2年的致癌性研究。在小鼠的一项研究中，雌鼠在给予8mg/kg/天的剂量下，肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一个研究中，雌鼠在10，30/20mg/kg/天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加，但在30/20mg/kg/天组，雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠≥2mg/kg/天，雌性大鼠≥4mg/kg/天时，乳腺瘤和腺癌发生率明显增加。研究表明，精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素的水平。在奥氮平致癌研究中，未测定血清催乳素的水平，但在亚慢性毒性研究中，用与致癌研究相同的剂量，奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期服用精神抑制类药后乳腺癌发生率增加，此认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。