儿童视神经炎诊治的现状与进展

Answer 1

儿童视神经炎（optic neuritis，ON）是ON的一种特殊类型，发病虽较成人ON少见，但临床特征有别于成人ON，如发病前相对多见有感染症状，常表现为双侧视乳头炎的亚急性发病过程等。同时，在儿童ON治疗方面，目前依然缺乏如成人典型性ON治疗的标准。

此外，全身糖皮质激素治疗的必要性、用量及其对患儿身心和预后转归的影响等，均是尚待证实的问题。本文将对近年来有关儿童ON的流行病学及病因、临床表现、诊断与鉴别诊断、转归、相关治疗研究现状及进展做一概述。

1、流行病学及病因

成人典型性ON主要分布于18-45岁，女性多发，在视神经炎治疗试验（optic neuritis treatment trial，ONTT）研究中，成人典型性ON平均发病率是5.1/100000，患病率是115/100000，其中69为女性患者。儿童ON较少见，国外文献中估算其患病率为3.2/100000，平均发病年龄为9-10岁，青春期前的患儿发病无明显性别差异；另外，有研究显示儿童发病具有季节性，春天相对高发，考虑与此季节病毒肆虐、儿童易发生感染有关。

ON病因复杂多样，成人以特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON），即典型性ON最为常见，其他相对少见的有感染性或自身免疫相关炎性视神经病变等。

而关于儿童ON的病因研究文献报道较少，目前认为其病因可分为如下几类：特发性脱髓鞘性，全身疾病如感染（麻疹、腮腺炎、水痘、布鲁杆菌病、风疹等），自身免疫性疾病继发（包括结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、Sjogren 综合征等）及其他原因（疫苗接种后、外伤、代谢障碍及中毒、不明原因）。

其中，ON与中枢神经系统脱髓鞘疾病包括多发性硬化（multiple sclerosis，MS）、急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）以及视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）等关系尤其密切，后者可能是前者发病的原因，也可能是其转归。

2、临床表现

成人典型性ON多表现为单眼急性或亚急性起病的视力下降，伴有头痛、眼痛及眼球转动痛。儿童ON则多累及双眼（60-70），发病前常有病毒感染、发热等前驱症状或近期疫苗接种史。

在大多数单眼发病或双眼视力损害程度不一致的患者中，可查见相对性传人性瞳孔障碍阳性；同时可出现对比灵敏度下降，其中约有50儿童患者出现色觉异常，且多表现多获得性红绿色觉障碍。

可进行视野检查的患儿，常显示为多种不同类型的视野缺失，中心暗点最常见（约占40），还可见周边视野缩小（15）或旁中心暗点（10）。眼底检查，仅有1/3的成人ON于初发期可见视乳头水肿，而64-69的儿童患者表现为视乳头炎或视乳头水肿，并可见视乳头旁渗出。1年后，约85患儿出现视乳头苍白。

临床上常因患儿主诉不清，而较难明确ON患儿视力异常的确切时问，但多个研究显示患儿在就诊时的视力损伤普遍较严重：超过60的患儿视力低于0.1（20/200），比成人典型性ON视力损害严重（ONTT中约64.1的患者视力0.1），但大多数患儿的视力能在短时间内显著恢复。

Wilejto等报道83的患儿经治疗，平均随访2.4年后，视力可达到0.5或以上；也有研究发现，年龄小（6 岁）或脑MRI正常的患儿视力恢复相对较好。

3、诊断及鉴别诊断

根据典型的临床表现，眼底改变及视野损害，诊断本病并不困难。视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）作为一项比较敏感、可靠的客观定量检查，对于儿童 ON，尤其是言语表达不清的患儿具有较大的辅助诊断价值。在急性ON早期，83的病例呈现VEP信号缺失或振幅下降；当出现视力丧失后，则有45-65的儿童患者VEP潜伏期出现异常，且VEP异常可持续6-12个月。

采用相干光断层扫描（optical coherence tomography，OCT）定量分析视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）改变，可以发现ON患儿RNFL较正常儿童显著变薄。神经影像学检查中眼眶的脂肪抑制序列MRI可显示受累视神经增粗、信号增强，对部分特发性脱髓鞘性视神经炎有辅助诊断意义。

临床诊断过程中，临床医师除了对患者视功能障碍进行评估外，更需要判断儿童ON是作为临床孤立综合征（clinically isolated syndrome，CIS）而发生，即发生一次ON后，不再发生中枢神经系统疾病，还是作为CNS脱髓鞘病变的前奏出现，故相关的神经系统检查非常重要。

其中，头部MRI通过了解脑白质有无脱髓鞘斑，对早期诊断多发性硬化、选择治疗方案以及患者的预后判断有参考意义；脑脊液也可为脱髓鞘病变提供依据：蛋白-细胞分离、IgG合成率增高、寡克隆带阳性以及髓鞘碱性蛋白增高，均可提示视神经或中枢神经系统或神经根脱髓鞘。

但由于脑脊液检查为有创性检查，临床应注意选择性应用。对于病史和其他临床表现不典型的急性视神经炎患儿，还应进行临床常规的血液学、影像学检查以及某些针对感染病因的血液和脑脊液的细菌学、免疫学甚至遗传学等检查。

应与儿童ON鉴别的疾病主要包括Leber遗传性视神经病（lebers hereclitory optic neuropathy，LHON）、视神经视网膜炎以及压迫性视神经病变等。

LHON属线粒体遗传性疾病，常发生于年轻男性，表现为双眼同时或相继发生不可逆、无痛性的视力丧失，视力多低于0.1，完全失明者罕见；眼底检查早期可见视乳头充血，盘周微血管迂曲扩张，渗出、出血少见，FFA病变区无染料渗漏；对各种药物疗效均差；线粒体DNA的3个点突变（11778，3460，14484）是近90LHON患者的病因，故双眼儿童ON在病因不明时应进行基因检测，以排除LHON。

视神经视网膜炎，又称视乳头视网膜炎，常表现为单眼视力下降，发病前或同时伴有不明原因感染，潜在病因中最常见的为巴尔通体引起的猫抓病，其次包括梅毒、莱姆病、弓形虫病、弓蛔虫病等；除有视乳头炎表现外，眼底可见视乳头水肿及渗出蔓延于邻近视网膜组织，特别是黄斑水肿，可出现放射状皱褶及点状或扇形星芒状渗出；FFA检查及血常规、血液炎性指标、相关病原体抗体的血清学检查有助于诊断。

压迫性视神经病变是由于眶内、颅内肿瘤或转移癌压迫或浸润所致，临床上对原因不明的单侧或双侧进行性视力减退、视野缺损，或临床诊断为视神经炎但经治疗无好转或暂时性好转后视力再次下降的患者，应考虑压迫性视神经病变的可能；头颅CT及MRI检查有助于眶内和颅内占位性病变的诊断。

4、病情转归

部分儿童ON最终发展为相关的CNS脱髓鞘疾病，主要包括以下几种。

（1）MS：ONTT研究结果显示：约50的成人典型性ON在发病15年后发展为临床确诊的MS（clinically definite multiple sclerosis，CDMS）。发展为CDMS的风险根据基线脑磁共振成像中T2加权像是否出现相关病灶而有不同的危险分层：MRI正常的患者有25的机会发展为CDMS，而伴有≥1 个无症状的脑部病灶的患者发展为CDMS的风险则达到 72。

目前对于儿童ON与MS的相关性仍基于小样本的回顾性研究，总体而言，儿童ON的CDMS转化率较成年患者低，其转化率分布在0-33，其中Lucchinetti等开展了一项儿童ON回顾性研究，结果显示在病程10年、20年、30年、40年内累计CDMS转化率分别为13、19、22和26。

在转化为MS的危险因素研究中，大多文献认为单眼受累的患儿MS转化率较高，迄今仅有2个研究提出了相反论点，认为双眼相继发生ON或复发性ON转化为CDMS的风险更大。还有研究提出女性患者和脑脊液中出现寡克隆带较易转化为CDMS。

最近的一项针对已完成的14项研究结果的meta分析报告指出，发病年龄可能是最直接的相关因素，大龄儿童ON转化为CDMS的风险较年龄小者为高。

亦有报告提示，初发时脑MRI对于评估儿童ON是否转化为CDMS具有很高的价值。Mikaeloff等提出首次发作ON时年龄大于10岁，MRI显示脑室周和（或）皮层下脱髓鞘病灶、视神经脱髓鞘病灶的患者转化为CDMS的风险最高。

Wilejto等对36名儿童ON进行研究后得列结论：脑MRI证实有1-2个白质病灶与发生MS显著相关（P0.0001）。其他一些研究也提示MRI中显示脑白质病灶的ON患者发生MS的风险增加。

（2）ADEM：ADEM是一种少见的白限性的广泛侵及中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，有研究者认为儿童ON与ADEM的关系较MS更为密切。此病多见于6-10岁儿奄，成人罕见，临床上可呈单棚痫程、复发病程及多相病程3种形式。病因不明，但患者发病前几天至几周常有病毒感染史或疫苗接种史。

近期，在一组ADEM患者体内发现一种针对髓磷脂和（或）少突神经胶质细胞糖蛋白的抗体，提示CNS的自身免疫反应可能是ADEM的发病机制之一。

急性视神经炎是其临床表现之一，伴有行为改变（如易激惹、意识错乱）和意识改变（昏睡、昏迷）等脑病表现，还可出现似性脑膜炎、昏迷、偏瘫或截瘫等结合典型的临床表现、相关实验室检查及影像检查特征，ADEM诊断并不困难，但须注意与MS相鉴别与MS相比，ADFM常表现为双眼视神经受累，意识丧失及认知障碍较严重；

脑脊液中寡克隆带在早期急剧出现，然而随着病情的发展，寡克隆带常会消失；脑MRI中，可见大脑、小脑、脑十及脊髓白质中的多发脱髓鞘病灶，这些病灶多在同一时期出现，且轴突损伤较小。

预后方面，虽然ADEM有较为严重的神经系统功能障碍，但经有效的对症支持治疗，其转归一般较为理想。

（3）NMO：NMO又名DPvie病，是一种严重的中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病，发生于5-60岁，青壮年多见，有明显的女性发病倾向。 该病主要侵及视神经和脊髓，表现为双侧视神经炎，视力严重下降甚至火明，视野改变以弥漫性光敏度下降和巾心暗点多见；脊髓炎与视神经炎同时或先后发生，典型表现为累及颈、胸段的超过3个节段以上的急性横贯性脊髓炎。

在临床诊疗中应注意NMO与MS的鉴别：NMO患者的MRI检查可见相应视神经、视交义与颈胸段脊髓损害，早期脑实质多无异常发现，在多次复发缓解后才表现腑组织的改变；而 MS 较早累及脑组织，并且当病变累及脊髓时病灶范围极少超过1个或2个椎体节段；CSF检查中NMO较少甚至没有lgG 寡克隆带，而在MS中90有IgG寡克隆带。

近年，Lennnn等在NMO成人患者血清中发现了一种称为NMO-IgG的自身抗体，其靶抗原为水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4），在NMO成人患者中AQP4蛋白显著减少甚至丧火，血液及CSF中均存在NMO-IgG自身抗体。

2008年BailwPll等较早提供了NMO-lgG在儿童中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病中的血清阳性率（其中78的儿童复发性NMO血清中NMO-IgG为阳性），提出应重视NMO-IgG在儿童 NMO诊断过程中的重要性。

目前临床上对于急性发作NMO，多采用大剂量甲泼尼龙冲击后改用强的松1 mg.kg-1.d-1口服，无效者进行血浆置换治疗，小剂量强的松联合免疫抑制剂可预防NMO复发。预后方面，NMO明显比MS差，约30的NMO患者因脊髓炎累及高颈段脊髓而死于呼吸衰竭。

5、治疗

成人典型性ON治疗方案中目前最权威的仍是ONTT研究结果提出的标准，归纳如下：（1）大剂量静脉注射糖皮质激素再换为口服用药可加速视力恢复，但无改善视力的长期效果。（2）仅口服糖皮质激素并不改善视力，且能增加复发率。（3）注射糖皮质激素再换口服用药，前2年可减少CDMS的发生率，但在3年后的治疗作用减退。

由于缺少儿童ON治疗方面的循证医学证据，目前仍以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠作为主要的一线药物。

临床使用注射用甲泼尼龙玻璃酸钠多采用先静脉注射后改口服的方式，其中长疗程口服激素因能有效降低ON复发率而被推荐使用，具体为静脉注射甲泼尼龙玻璃酸钠4- 30mg.kg-1.d-1，3-5 d后改口服糖皮质激素4-6周，初始剂量为1 mg/kg，须注意逐渐减量，还应该避免长期使用以防引起患儿的生长发育迟缓；

患儿有全身性感染或真菌感染病史时应禁用糖皮质激素，用药期间应避免接种活疫苗或减毒活疫苗等；大剂量静脉注射甲泼尼龙玻璃酸钠时应该注意患者是否有失眠、食欲增加（常导致肥胖）、系统性高血压、血糖升高、消化系统溃疡形成、股骨头无菌性坏死以及类固醇性肌病等不良副作用。

虽然这些副作用在儿童患者较少发生，但仍应该在使用激素的同时予以护胃、补钙等治疗，同时密切观察患儿病情变化。

除了糖皮质激素作为临床一线药物外，当病情反复或对糖皮质激素治疗无效时，可选用免疫球蛋白、免疫抑制剂等进行治疗，但因至今尚无相关大规模、前瞻性的试验数据，在选用时临床医师应尤其谨慎。静脉注射免疫球蛋白（0.4~2 g.kg-1.d-1）多以 2-5 d 作为1个疗程，一年中可以每个月、隔月或每3个月使用一个疗程，过敏、IgA缺陷或存在抗 IgA抗体的患儿应禁用。

若有必要使用免疫抑制剂，临床医师多选用硫唑嘌呤（2.5-3 mg.kg-1.d-1）、甲氨蝶呤（每周 7.5 mg），用药期问必须密切关注患儿的病情变化，以防血细胞减少、肝毒性、胃肠功能紊乱、出血、贫血、发热、感染及恶性肿瘤发生率增加等毒性反应发生，患有白细胞减少、肝脏疾病、免疫缺陷综合征者应禁用。

其他用于治疗的药物和疗法如促肾上腺皮质激素、干扰素、抗原特异性免疫治疗、血浆置换、高压氧、体外反搏、中药等，均有人尝试，但无可信结论，均有待进一步实践和探讨。

El- Dairi等提出了一套较为完善的诊疗方案可供临床医师参考，即对于疑似ON的患儿，在诊断方面将常规进行相关的神经眼科学检查，包括视野、OCT 检查及血清学检查（以排除猫抓病、莱姆病、NMO），相应部化的增强 MRI 检查（一般包括脑、颈髓、眼眶），以及脑脊液检查（包括蛋白质、葡萄糖、细胞数量、寡克隆带、IgG 检查）。

治疗上，若无药物禁忌且患儿家长同意，将静脉注射甲泼尼龙（30 mg.kg-1.d-1，不超过 1 g/d）。3 d后改门服强的松（1mg.kg-1.d-1，之后逐渐减量不少于 4 d，共11d）。病情好转后神经眼科学检查的随访将会在第4周、第3个月及第6个月进行，初次脑部MRI检查异常的患儿将在第3个月复查MRI，同时应密切观察患儿病情变化以及时发现脱髓鞘疾病的相关临床征象。

临床实践中，临床医师应根据患者的具体情况制定个体化的诊疗方案，在选用糖皮质激素时应密切观察患者病情变化及可能的糖皮质激素副作用，并且根据患者的治疗反应适当选用其他类别的药物。同时鉴于儿童ON病因多样，眼科医师在诊治过程中还应针对不同病因进行专科会诊及针对性的治疗。

6、小结

临床上对于儿童ON的诊断、治疗以及预后随访方面，均不能视同于成人典型性ON。儿童ON多为双眼发病，发病前常有前驱感染，眼底多表现为视乳头炎或视乳头水肿；

治疗上仍以糖皮质激素冲击为主，视力恢复相对较为理想；在预后转归方面，儿童ON可作为CIS发生，也有可能与ADEM相关联，部分患者还可转化为MS或NMO等，因此诊疗中神经系统的相关评估及随访亦显得尤为重要。

现今儿童ON的病因、诊断及治疗仍然处于探索阶段，而现有资料多属回顾性分析及观察实验，为达到指导临床实践的目的尚需证据更强的研究资料，如大样本多中心对照临床试验、系统评价和分析等。

2011年在加拿大温哥华举行的北美神经眼科协会年会上，来自宾夕法尼亚州大学的Grant Liu及其同事建议开展一项前瞻性的儿童视神经炎治疗研究，目前此项儿童ONTT正在有序进行，这无疑将为视神经炎的临床诊疗提供大量关键信息，对于相关的试验研究也将有重大意义。