肝转移瘤的途径和临床表现

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一、 疾病概述

肝转移瘤(ML)又称转移性肝癌或继发性肝癌，是全身各脏器的恶性肿瘤转移至肝脏生长所致，包括转移瘤、转移肉瘤和白血病或淋巴瘤浸润。

肝脏是人体最大的实质性脏器，是极为适宜于肿瘤细胞生长的器官，也是最容易形成转移性肿瘤的器官之一。癌细胞的浸润及转移主要取决于其本身的恶性生物学特性及机体免疫状态。癌细胞具有阿米巴样活动能力，能自主的向周围组织浸润和运动;癌细胞之间粘着力下降，使其具有易脱落倾向，增加了癌转移的机会;癌细胞高表达某些整合素可能赋予癌细胞迁移的动力，使其易于穿透基底膜;机体某些粘附分子有助于癌细胞在转移脏器中的居留;癌细胞表面蛋白水解酶活力的增高也有利于其浸润和转移。由于荷瘤宿主大多存在机体免疫机能低下，不能有效识别和杀伤转移的癌细胞，一旦癌细胞在远处脏器存留，可释放多种生长因子及其受体使癌细胞自主性无限制生长，癌细胞的这种恶性生物学特性与其所携带的遗传信息，如DNA倍体或干系水平有一定关系，异倍体的癌细胞较二倍体的癌细胞更易发生转移。

肝窦内皮细胞间富有无基底膜覆盖的空隙，为循环中的癌细胞停留与生长提供了有力的条件，肝脏丰富的双重血液供应，有助于转移癌细胞栓子取得营养供应，循血流进入肝脏的肿瘤细胞在成功逃避Kupffer细胞包围和消灭的命运后，穿过肝窦内皮细胞层到达Disse间隙，Disse间隙为肿瘤细胞提供了优良生长条件，此处既有从肝窦血流来的富营养素的滤过液，又无其他细胞的对抗和干扰，因而肝脏内转移灶的发展往往比其他部位的转移灶快得多。肝脏接受门静脉系统的血液灌注，因此，胃肠道肿瘤最易发生肝转移。当发生肝转移时，病人往往首先由于肝转移而危及生命，以目前临床诊断技术和影像学检查水平而言，有肝转移者病情已臻晚期。

1、肝转移瘤的流行病学 欧美国家肝转移瘤的发生率远高于原发性肝癌(约为20：1)，我国两者发生率比较接近。恶性肿瘤30％-50％发生肝转移，几乎全身各脏器的癌肿都可转移至肝脏。根据临床资料，约2/3继发性肝癌来自腹腔内肿瘤，依次为胃、胰腺、结直肠、胆囊、肾、卵巢;其余1/3多来自肺、鼻咽、乳腺、软组织等，但临床上尚有一些原发灶不明者。Pickren等对10736例恶性肿瘤尸检资料显示，肝外原发性恶性肿瘤41％发生肝脏转移，其中肝脏转移瘤发生率在结直肠癌为73％(383/525),胃癌为56％(158/282)、胰腺癌为79％(148/187)、乳腺癌为66％(643/974)、肺癌为50％(593/1186)、子宫肿瘤为43％(200/46卵巢肿瘤为53％(177/334)、皮肤肿瘤为58％(160/276)。

2、肝转移瘤的转移途径 肿瘤转移至肝脏有三种方式：

⑴ 直接蔓延：肝脏邻近器官的癌肿如胃癌、胆囊癌、胰腺癌、横结肠癌及十二指肠、右侧肾脏、右侧肾上腺的恶性肿瘤直接侵犯肝脏。

⑵ 淋巴转移：消化系癌肿经肝门淋巴结循淋巴管逆行转移至肝脏，盆腔或腹膜后的癌肿倒流至肝脏，乳腺和肺部癌肿通过纵隔淋巴管转移至肝脏，胆囊癌沿胆囊窝的淋巴管转移至肝脏。

⑶血源性转移

①经肝动脉转移：任何血行播散的癌肿均可经肝动脉转移到肝脏，如肺、乳腺、甲状腺、肾、肾上腺、皮肤的恶性肿瘤及黑色素瘤等。

②经门静脉转移：凡血流汇入门静脉系统的脏器如食管下段、胃、小肠、结肠、直肠、胆囊、胰腺、脾脏的部位的恶性肿瘤均可经门静脉而转移至肝脏。其他部位如子宫、卵巢、前列腺、膀胱和腹膜后肿瘤、也可通过体静脉与门静脉的吻合支经门静脉转移至肝脏，也可因这些部位肿瘤先侵犯门静脉系统的脏器而后经门静脉至肝。

3、肝转移瘤的临床表现 肝脏转移瘤的临床表现与原发性肝癌很相似，由于肝转移瘤不合并肝硬化，与原发性肝癌比较，其临床症状表现程度略逊，发展缓慢，并发症较少。早期无明显症状和体征，或被原发肿瘤所掩盖，大多数为影像学检查所发现。一旦有临床表现,转移灶常已较大或较多。中晚期患者常见的症状包括：非特异性表现，如体重下降、乏力、纳差、发热等;肝脏局部表现，如肝区不适、疼痛、肝大、变硬、触痛;部分患者可伴有脾大或腹水。无胆道梗阻时大多无黄疸或仅有轻度黄疸。在疾病的终末期，肝大、腹水、黄疸、恶病质等呈进行性加重。

90％以上肝转移瘤患者AFP25μg/L，少数来自胃、食管、胰腺及卵巢的肝转瘤AFP可呈低浓度阳性，一般100μg/L。亚临床期肝转移瘤常无酶学异常。已有临床表现者多伴有ALP与GGT升高。ALP对肝脏转移瘤的诊断具有较大价值，CEA的检测对胃肠道恶性肿瘤肝转移有较大意义。

二、 病理学改变

肝转移瘤是肝内最常见的肿瘤，临床在确诊原发性肝癌时应注意排除转移性肿瘤。肝转移肿瘤的病理组织形态与其原发癌相似，较易识别;而胃、肠腺癌肝转移，有时难与胆管细胞癌区分;肿瘤组织细胞呈未分化或去分化者，如无原发癌病史，其来源较难判断。肝转移瘤可呈孤立的1-2个结节，但多为多发性、散在性或弥漫性结节。结节的大小不一、数目不等、可散布于肝的一叶或全肝，部分结节可融合成大团块状。有时转移瘤先在肝内某处发展形成一个较大的结节甚至形成肿块，再由后者经肝内门脉支播散，形成多发性结节。

三、 影像学表现

肝脏病变影像学检查方法较多，在肝转移瘤的诊断中具有极为重要的作用与地位，几种方法各有不同的原理和特点，可以互相补充与互相印证。目前，肝脏肿瘤性病变的正确诊断和疗效评估，在极大程度上依赖于影像学检查。

(一)超声检查

1、肝转移瘤二维超声 超声是肝转移瘤常用的检查方法，不同组织器官来源的转移性肝癌的声像图可有不同特征，对临床查找原发癌有一定帮助。

癌灶形态可分为：

①结节型：瘤结节多小于3cm、圆形或类圆形、单发或多发，多个转移性结节可融合呈“葡萄串”征或“群征”;

②巨块型：瘤灶直径多在5-10cm间，单发为主，多不规则，常使肝脏形态结构失常;

③浸润型：超声显示原发癌与临近之毗邻部位的肝组织受压、浸润，肝内病灶边缘多不规则、模糊。

瘤灶内部回声可分为：

①强回声型：瘤灶边界清晰、周边有低回声晕，内部呈不均匀斑片状强回声、后方回声衰弱。

②低回声型：瘤灶内部低回声，边界清晰、多有晕圈征。

③“牛眼型”回声型：边界清晰的圆形瘤结节内部呈较均匀的强回声或等回声，为低回声带环绕，暗环内缘和外缘分界清晰，称为“ 牛眼征”。有些瘤结节的中心坏死区液化成液性暗区，为中间强回声区与边缘低回声带围绕，形成三层的“靶环征”。

④混合型：囊实性成分较大肿瘤，多呈环状强回声，中间有因肿瘤变性、坏死及液化的不规则无回声或低回声区。

⑤无回声型或囊型：多见于囊腺癌肝转移。瘤灶呈囊性回声，囊壁厚而毛糙，多房者其隔膜不规则增厚。⑥钙化型：瘤灶呈强回声，后方伴有声影。

当肝脏为转移瘤弥漫性浸润时，超声可表现为①“虫蛀型”：整个肝脏呈广泛的不均匀的模糊斑块状异常回声;②“粟粒型”：肝大变形，密集均匀的细小光点呈弥漫性分布;③“灰暗型”：淋巴-网状恶性肿瘤发生肝内弥漫性细胞浸润时，整个肝脏回声减低。

2、彩色多普勒及频谱多普勒表现 在较大的(3cm)肝转移瘤灶内部或内缘可见长短不一条状或短棒状彩色血流，频谱多普勒检出动脉血流或动、静脉混合血流频谱，称为肿瘤内动脉血流型。在较小(3cm肝转移瘤灶周边环形晕圈内可检出动脉血流及门静脉血流，表现为半环形或弧形彩色低速度血流信号，称为肿瘤外绕行血流型。

(二)CT检查：

CT是诊断肝转移瘤最有用的方法之一，CT诊断的准确性主要取决于原发肿瘤的类型及采用的扫描技术，动态快速增强扫描对于肝转移性肿瘤的诊断准确率可达72.5％-100％。直径小于2cm或1cm的病灶，用延迟高剂量CT再结合动态对比增强和血管造影CT敏感性可达82％-87％。螺旋CT扫描对发现小于10mm的转移瘤的敏感性可达68％，10mm以上的转移瘤发现率可达98％。

(1)CT平扫表现：在正常肝组织基础上发生的肝转移瘤其密度平扫低于肝实质，呈多发性、结节状低密度灶，且以病灶内可见中心性圆形或不规则形坏死为特征。发生在脂肪肝的转移灶密度可高于、等于或低于肝实质，单纯平扫很容易漏诊。肿瘤内有新鲜出血或钙化时呈高密度。

(2)增强扫描：增强表现取决于肿瘤本身血供与增强扫描方式，大多数肝脏转移瘤是少血管的，因此，在增强扫描时仍低于周围肝实质的密度。发生在肝弥漫性脂肪浸润背景上的转移瘤，增强扫描时转移灶的密度因高于脂肪肝的密度而呈现出来。肝转移瘤的CT增强可有以下表现：

①病灶边缘强化

②整个瘤灶均匀或不均匀强化

③富血管性肿瘤转移到肝，在动态增强扫描的早期(动脉期)，强化显著而密度高于正常肝组织;血供较丰富的转移灶，可以与肝实质呈相似时相与强度的强化;

④肝转移瘤动态增强扫描的延迟期，瘤灶均呈低密度;

⑤囊性改变：囊性腺癌肝内转移灶常呈囊样改变，大的病灶中心坏死密度低于边缘部分，强化后更加清晰;

⑥瘤灶边缘呈环形强化：动脉、门静脉双期均出现密度高于正常肝的环形强化，且在肝内多个结节发生，是肝转移瘤CT诊断的重要特征;

⑦大的转移灶可侵犯局部血管，但较少见到大的分支内如门静脉癌栓形成：

⑧病灶边缘代表假包膜的“晕圈征”。

(三)MRI检查

各种影像学检查方法中，对发现肝转移肿瘤病变MRI最为敏感。肝转移瘤在SE T1WI和T2WI上信号变化多种多样，多数T1WI呈中等的低信号，增强扫描表现为轻度强化。在T2WI上为中等高信号，由于瘤块内常发生坏死、囊变、出血、脂肪浸润、萎缩、纤维化、钙化等改变，MRI信号强度不均匀。

肝转移瘤的典型表现为：

①T1WI上病灶边缘略高信号，内部呈低信号的所谓“靶征”或“牛眼征”。瘤灶中央在T2WI上呈小圆形或片状、均匀或不均匀高信号，周围绕以与正常肝实质相比或高或低的信号内晕环，或在内晕环外再围以比正常肝实质信号高的外晕环。增强扫描常见有壁结节及强化边。

②瘤周“光环征”，瘤周水肿带呈略高信号环，或瘤灶中心凝固坏死性信号呈低信号，周边为高信号的存活瘤组织包绕时，可形成“光环征”。胰腺癌和结肠癌的肝转移瘤可呈囊性改变，当瘤灶完全液化坏死或囊变时，T2WI呈明显高信号状如灯泡称为“灯泡征”。有些富血供的转移瘤如平滑肌肉瘤、嗜铬细胞瘤、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌等因血管成分多，在T2WI上也可为明显高信号。恶性黑色素瘤肝转移可表现为T1WI高信号，T2WI低信号。

其他肿瘤瘤灶T1WI高信号的原因有：

①转移灶内新鲜出血;

②卵巢癌、胃癌、胰腺囊腺癌、类癌等粘液分泌性肿瘤的肝转移瘤，肿瘤细胞内富含黏液。来源于胃肠道或卵巢粘液腺癌、平滑肌肉瘤等的肝转移瘤灶可发生钙化，表现为瘤灶内T1WI与T2WI信号缺失。

(四)血管造影检查

血管造影可显示转移瘤灶的部位、大小、数目与累及范围。数字减影血管造影法、肝动脉灌注性血管造影和药物性血管造影有利于肝转移瘤的显示。

肝转移瘤的血管造影表现因原发病灶的不同而不同，根据其供血情况，可分为3种：

①富血管型或血供丰富型：造影表现与肝细胞癌的相似，肝动脉明显增粗，可见大量粗细不一、排列紊乱的肿瘤血管。血管湖样充盈，肿瘤染色明显，肿瘤染色有时呈厚环状，但肝动脉―静脉瘘和门脉癌栓少见。

②等血管型或血供中量型：肝动脉可增粗，肿瘤血管多较纤细、密集，排列紊乱呈网状，肿瘤染色浅淡，多呈薄环状或蜂窝状。

③乏血管型或血管稀少型：动脉造影，肝动脉血管细小，分支呈枯树枝状或多无明显肿瘤血管和肿瘤染色显示，肿瘤较大时可见肝动脉分支血管受压移位，肝实质期可见数目不等、大小不一的类圆形充盈缺损影。部分腹腔动脉造影表现为少血供型的肝转移瘤，超选择性肝动脉造影可显示为等血供或多血供型。

四、 介入治疗

肝转移瘤的治疗应当结合原发病灶的治疗，目前的治疗方法有手术治疗和非手术治疗两大类，能够手术切除的不到20％。非手术疗法包括放疗、化疗、生物治疗和中医药治疗等，介入性治疗是重要的局部治疗方法，可以包容上述各种非手术疗法，是非手术治疗中疗效最好的一种，具有全身毒副作用相对较低、局部疗效确切、微创并可重复进行等优点，深受医患双方的喜爱而得到深入研究和广泛应用。

一介入治疗的适应症与禁忌症

随着接入设备、器材的改善和超选择插管技术水平的提高，介入治疗的适应症有所增宽，但选择适当病例对保证患者安全和手术成功及良好疗效意义重大。以目前的介入治疗水平而言绝对禁忌症已很少见，但部分患者因病情重、风险大、手术并发症发生率高或治疗效果与预后差，患者不能从介入治疗中收益或反受其害的情况应列为禁忌症。

1、肝转移瘤介入治疗的适应症：

⑴肝转移瘤手术前栓塞，以减少术中出血及扩散或使肿瘤缩小行二期手术切除;

⑵肝转移瘤破裂出血;

⑶原发肿瘤已无法根治或未能发现，肝转移不论是否合并肝外转移者的姑息性治疗;

⑷原发肿瘤虽已切除，但肝内转移灶波及一叶以上或余肝代偿功能较差，肝内瘤灶无手术切除指征或虽有肝切除指征但患者不愿接受手术治疗的。

2、肝转移瘤介入治疗的禁忌症：

⑴严重心、肺、肝、肾功能不全，全身状况极差，或有明显恶病质的终末期患者。重度黄疸者;

⑵严重凝血机制障碍有出血倾向或凝血酶原时间大于正常值2倍以上者;

⑶肿瘤占肝脏体积的70％以上者;

⑷全身广泛转移者;

⑸严重的代谢性疾病(如糖尿病)未予控制者;

⑹合并严重感染者;

⑺碘过敏者。

二术前准备

1、术前检查：通过各种术前检查，希望能达到以下要求：

⑴影像学检查明确肝转移瘤的详细情况;

⑵明确原发瘤灶的部位、病理类型、治疗情况与疗效;

⑶明确除肝转移外，是否还有其他部位的转移瘤灶;明确是否需要在介入治疗肝转移瘤灶时，对原发灶和其他部位的转移灶同时行介入治疗;

⑷明确患者的全身情况和肝功能是否适合介入治疗。

2、患者及家属方面的准备，如心理调整，了解介入治疗的作用、过程、术后反应，对医护治疗的理解与配合;

3、医护方面的准备，如综合分析患者的病情，制定详细的的介入治疗方案与实施措施，与患者及其家属的术前谈话和签署知情同意书，矫正对介入治疗不利的因素，进行碘过敏试验等;

4、药品与器材准备，如造影剂、化疗药物、栓塞物、需要使用的多种型号的导管导丝等、防止过敏的药物、对症处理的药物如止疼药、止吐药、扩血管药等。

三介入治疗方法与技术

1、选择性与超选择性插管 常规腹腔动脉、肝动脉、肠系膜上动脉造影，必要时对诸如膈下动脉等可能的相关动脉造影。观察肝动脉的血管解剖和血液灌注。对照CT或MR资料，分析肝内肿瘤的分布部位、形态、大小与数目、血供情况及与肝内血管的关系。根据影像学改变与血管解剖情况和拟采用的治疗方法，决定是否肝固有动脉以远水平的超选择性插管与超选择性插管的水平。

用4-5F预成形导管配合导丝一般能达到肝叶、肝段或亚肝段动脉的超选择性插管。根据肿瘤部位、分布、数目和大小，导管尖端可位于肝固有动脉、肝叶动脉或其一级、二级分支，当为少数小瘤灶时有必要对瘤灶的区域动脉超选择性插管治疗。虽然原则上要求尽可能减少损害正常肝组织治疗时导管尖端应靠近肿瘤病灶。但通常对肝转移瘤的介入治疗不能或根本没有必要追求高选择性插管，一是因为肝脏转移瘤常为多发、散在性，多肝叶多肝段或弥漫性受累，过度超选择会遗漏病灶;二是因为超选择程度越高越容易引起血管痉挛，产生患者难以忍受的疼痛。靶血管痉挛变细或闭塞明显影响对靶瘤灶的治疗。对弥漫性肝转移瘤还可以考虑分次、分区域治疗。肝动脉灌注化疗或化疗栓塞治疗时，要注意尽可能减少药物或栓塞剂对胆囊动脉和胃十二指肠动脉的影响。

肝动脉化疗(TAI)全身化疗对肝转移癌效果不明显。鉴于继发性肝癌大部分血液也来自于肝动脉，而正常肝细胞则主要由门静脉供血，经肝动脉灌注的化疗药物由于首过效应大部分为肝脏清除，故在达到肿瘤局部高药物浓度作用时，大大减低全身毒性。

⑷疗效评价

介入治疗是肝脏转移瘤非手术治疗疗效中最好的一种方法。其疗效评价可从以下方面考虑：

①患者生活质量的改善程度。

②肿瘤的大小及血供状态变化;可通过B超、CT、MRI、血管造影等方法测定，它是判断疗效的重要指标。

③病理组织学改变：治疗后的肿瘤病理组织学改变是判断疗效的最客观的指标。肿瘤组织细胞坏死越彻底，正常肝组织受累越小，则治疗越成功越有效。

④生存率：肝转移瘤诊断后如不治疗自然病程2-6个月，中位生存期为2.5-4.5月。

⑸术后处理 肝动脉化疗栓塞治疗结束后，穿刺侧髋关节制动，患者平卧24小时，给予抗生素补液、止吐处理，严密观察患者生命体征变化。

栓塞治疗的副反应与并发症

副反应：包括恶心、呕吐、腹痛、发热等症状，统称为栓塞后综合症。原因主要是由于化疗栓塞导致的肿瘤组织坏死和器官缺血、水肿、迷走神经反射等所引起。处理措施为对症处理，恶性、呕吐和腹胀可给与止吐药，腹胀可给与消化道动力药，在明确腹痛是肿瘤缺血引起的急性肝区疼痛是可用吗啡肌内注射1shy;-2次，长期疼痛可用口服缓释吗啡或芬太尼透皮贴剂。术后出现大汗、脉搏缓慢、四肢湿冷等迷走反射征是应予吸氧、肌内注射阿托品，直至脉搏变快、四肢变暖。术中经导管常规给予地塞米松10mg，术后连续3天每天用5mg地塞米松静滴可有效防止栓塞后肿瘤组织坏死引起的吸收热。

⑵消化系统并发症：

① 胃肠道：

粘膜病变：包括胃及十二指肠炎性糜烂和溃疡，多数是由于栓塞剂返流入胃左动脉或胃-十二指肠动脉造成粘膜出血或化疗药物对胃肠粘膜直接损害所致，处理措施包括给与胃肠道粘膜保护剂和止酸药物等。

消化道出血：栓塞物反流入胃十二指肠动脉和化疗药物对粘膜直接损害可进一步导致上消化道出血。预防措施包括术中及术后应用胃粘膜保护剂。

② 胆道：

炎症：胆管与胆囊均可发生炎症，其中胆囊炎的发生率为10％，严重时发生坏死。治疗措施有术后给与解痉、消炎、利胆治疗。

穿孔：胆囊穿孔是一种严重的并发症，通常发生在TACE后1-2周。其原因是肝动脉栓塞时，栓塞剂大量进入胆囊动脉引起胆囊动脉栓塞，导致胆囊壁坏死。防治措施包括在进行肝动脉栓塞时导管尖端尽可能越过胆囊动脉;动脉造影如发现胆囊动脉显影时不可推注栓塞剂;在推注栓塞剂过程中如发现碘化油乳化剂进入胆囊动脉，应立即停止推注;诊断胆囊穿孔后如内科治疗无效或出现胆囊化脓感染，应行外科手术。