突破性进展，登革病毒ADE效应机理解释拓展

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登革病毒（Dengue Virus，DENV）引起的主要疾病为登革热（Dengue Fever，DF），其症状多为轻度，如发烧和关节痛，一般可自愈。然而，病毒的二次感染特别危险，因为第一次感染后机体产生的非中和性抗体会促进不同血清型病毒的感染，导致病情加剧。这种现象被称为抗体依赖的增强作用（Antibody-Dependent Enhancement，ADE）。ADE是登革出血热（Dengue Hemorrhagic Fever，DHF）和登革休克综合征（Dengue Shock Syndrome，DSS）的主要诱因，而这两种疾病往往危及生命。

近期，洛克菲勒大学的研究团队在《Science》杂志上发表了一篇关于DENV感染的有趣研究，揭示了引起严重疾病的新机理。研究指出，非中和性免疫球蛋白G（Non-Neutralizing Immunoglobulin G，RNNIg）在DENV感染过程中起关键作用，尤其是与FcγRIIIA受体的结合能力增强，这是导致疾病严重程度的新发现。这一发现与以往对ADE的解释有所不同，以往认为ADE是由非中和性抗体促进病毒感染细胞引发的。

研究团队发现，DHF/DSS患者的IgG1亚类抗体具有更高的结合亲和力，这归因于非岩藻糖化的Fc糖链结构。这些增强结合能力的非岩藻糖化IgG1抗体导致血小板减少，血小板减少是导致DHF/DSS严重程度的关键因素。因此，通过限制感染期间产生非岩藻糖化、IgG1 RNNIg的疫苗或治疗方法，可能有助于预防DENV的ADE效应。

以往对ADE的解释中，非中和性抗体促进病毒感染表达γFc受体的细胞，免疫复合物介导病毒进入细胞并抑制固有免疫应答。抗体的Fc段与多种细胞的Fc受体结合，如吞噬细胞的FcR，通过调理作用（Opsonization）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）参与免疫反应。然而，Fc受体的激活作用和抑制作用取决于Fc段的结构，而Fc段的结构由IgG亚类和CH2结构域上的N连接糖基化位置决定。

在人体中，存在五类抗体，根据重链抗原性不同分为μ链、γ链、α链、δ链和ε链，对应IgM、IgG、IgA、IgD和IgE。人IgG分为四个亚类，IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在抗原特异性IgG中，IgG1和IgG2含量最高，占比95%。不同亚类的抗体与抑制型和激活型FcR的结合比例不同。Fc段CH2上的天冬酰胺（Asn/N）具有核心的七糖结构，可以被不同的糖修饰。非岩藻糖化的聚糖对于FcγRIIIA的亲和力更强，而岩藻糖和唾液酸化的糖链则倾向于结合FcγRII。

基于以上发现，研究人员对住院的二次感染DENV的患者进行了队列研究，对比了IAV（流感病毒）感染者与DENV感染者的非岩藻糖型IgG水平。结果表明，DENV感染患者血清中大量的非岩藻糖型IgG针对DENV E蛋白升高，且在急性期和恢复期的E蛋白IgG水平较高。此外，DENV感染患者产生的抗体更多倾向于IgG1型而非IgG2型。这两个特点都增强了抗体Fc段与受体FcγRIIIA的结合能力。

进一步的研究发现，针对E蛋白的非岩藻糖型IgG1抗体不仅局限于针对E蛋白，交叉反应到NS1蛋白和寨卡病毒的E蛋白也显示出相似的修饰水平。这表明在登革病毒感染早期，IgG的结构发生了整体性转变，针对不同血清型E蛋白的非岩藻糖型IgG1抗体水平大致相同，而针对寨卡病毒的E蛋白，IgG1/IgG2比值升高，但针对DENV NS1的却未升高，这可能表明Fc段的岩藻糖化是DENV感染过程中更普遍的特征。

通过对DHF和DF患者抗体类型的分析，研究发现DHF患者中非岩藻糖型IgG1的水平明显高于DF患者，表明重症登革患者中IgG1更倾向于非岩藻糖化修饰。血小板减少症与非岩藻糖型IgG1修饰水平相关，且高水平的非岩藻糖型IgG1与严重的血小板减少症相关。临床诊断中，除了血小板减少，血细胞比容/HCT的降低也是血浆渗漏的一个标志，这与非岩藻糖型IgG1和针对E蛋白的IgG1/IgG2比值相关。

研究结果表明，非岩藻糖化IgG1抗体在DENV感染过程中通过与FcγRIIIA受体的高亲和力结合导致血小板减少，从而促进了ADE效应。血小板减少可能通过几种机制进行，包括直接激活血小板、单核细胞吞噬表达FcγRIIIA和FcγRIIA的血小板，以及FcγRIIIA介导的ADCC效应。这些发现揭示了DENV感染导致血小板减少的潜在机制，并可能有助于开发预防ADE效应的疫苗或治疗方法。

在研究的最后部分，作者通过Fc受体人源化的小鼠模型验证了非岩藻糖型IgG1抗体通过FcR依赖的方式导致血小板减少。将TH+患者的IgG引入小鼠体内，导致血小板计数明显下降，而TH-患者的IgG对血小板计数无影响。去除Fc段聚糖的TH+ IgG几乎不能影响血小板计数，且在缺乏所有FcR的小鼠中，TH+ IgG介导的血小板减少无法发生。这表明FcγRIIA（CD32A）和FcγRIIIA（CD16A）两种低亲和力Fc受体对于TH+ IgG介导的血小板减少至关重要。

综合研究结果，DENV感染过程中患者产生的抗体对FcγRIIIA受体的亲和力升高，通过FcR依赖的血小板减少机制导致血小板减少症，进而促进ADE效应。这一发现揭示了DENV感染与血小板减少之间的关联，并为理解DENV导致严重疾病的机制提供了新的视角。未来的研究将探索这种患者选择性如何可能有助于其他ADE机制的DENV疾病，例如基因多态性等。