鼻咽癌诊疗规范

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鼻咽癌诊疗规范
鼻咽癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中华南地区发病率最高。鼻咽癌的发病因素至今尚未完全明确，可能与EB病毒感染，遗传因素，进食腌制食物和居住受污染空气的环境等有关。鼻咽腔解剖虽较为简单，但鼻咽邻近的结构较为复杂和重要。鼻咽部正对后鼻孔，是鼻腔的直接延续，是咽部最宽的一部分。由后鼻孔到软腭游离缘的平面即为鼻咽腔，横径4cm，垂直径4cm，前后径2cm。鼻咽癌的肉眼形态分为结节型，菜花型，黏膜下型，浸润型和溃疡型。我国的病理组织类型主要是低分化鳞癌（非角化型鳞癌）占85～90％，高分化鳞癌（角化型鳞癌）占5％，未分化癌占5％，其他类型的癌占5％左右，包括腺癌、腺样囊性癌（圆柱瘤）、黏液表皮样癌、恶性多形性腺瘤、恶性混合瘤等。WHO分为三型：I型为角化型鳞状细胞癌；II型为非角化型鳞状细胞癌；III型为低分化癌或未分化癌。鼻咽癌最常见颈淋巴结转移，远处转移的发生部位依次为骨、肝和肺等。重庆医科大学附属永川医院肿瘤内科石学军
【临床表现】
鼻咽癌可以没有任何临床症状仅以颈部肿块表现，有些仅通过体检时的EB病毒血清学的普查，怀疑鼻咽癌后经鼻咽组织活检确诊为鼻咽癌。鼻咽癌的临床表现主要表现为鼻咽肿物和肿物侵犯的部位产生不同的症状和体征以及颈部肿块和颅神经受累产生相应症状和体征。
1、 鼻咽局部病变引起的症状：头痛、鼻塞、鼻衄、涕血、耳鸣、听力下降。
2、 颈部肿块：颈淋巴结转移率高达60%~86%，其中以上颈淋巴结转移最多，双颈淋巴结转移也达30%～50%。
3、 鼻咽肿物局部侵犯与临床表现：
（1） 口咽受侵：吞咽受阻，呼吸不畅，张口可见肿物或黏膜下隆起。
（2） 鼻腔侵犯：从后鼻孔侵入鼻腔，有鼻塞、鼻衄，呼吸不畅。
（3） 眼眶侵犯：视蒙、复视、视力下降、眼眶胀痛、眼球外突。
（4） 颞下窝受侵：从咽旁蔓延至颞下窝，可致面麻、张口困难和颞区隆起。
（5） 鼻咽肿瘤局部继发感染：可有脓血涕、臭味、头疼、出血发热等。
（6） 副鼻窦，颅底骨和颅内侵犯：主要是以头痛和12对脑神经受累相应部位神经麻痹为临床表现。
【诊断要点】
1、 症状：部分早期病人可以没有任何症状和体症。大部分病人可以出现涕血、头痛、鼻塞、鼻衄、耳鸣、听力下降和面麻或咽喉不适。
2、 体症：鼻咽肿物，颈部肿块和脑神经受侵的临床表现。
3、 辅助检查
（1） 鼻咽活检：有鼻咽出血倾向和高血压的病人要慎重进行。
a. 间接鼻咽镜活检：通过间接鼻咽镜直接看到鼻咽肿物的部位后，可以经口或鼻腔直接钳取肿物活检。
b. 直接鼻咽纤维镜活检：有条件的单位可以用直接鼻咽纤维镜活检，这种方法可以直接看到肿瘤部位进行活检，活检部位准确、可靠。尤其对张口困难及咽反射敏感病人的活检更方便。但活检所取得的组织较少，阳性率相对较低。
c. 鼻咽细针穿刺：一些黏膜下肿瘤的患者可通过此方法获得病理诊断
（2） EB病毒血清学检查：EB病毒壳抗原（VCA）滴度 1：10；EB病毒早期抗原（EA）滴度 1：5；EB病毒脱氧核糖核酸酶（DNA酶）滴度 25％等，可协助诊断。
（3） MRI扫描：首选MRI扫描检查，应包括鼻咽、颅底及颈部。应用T1WI、T2WI和Gd-DTPA增强后T1WI序列进行横断、矢状和冠状面的扫描，对诊断鼻咽癌的粘膜下浸润，以及对腭帆提、张肌，咽旁间隙，咽颅底筋膜，颅底骨质和颅内的侵犯程度了解更清楚。鼻咽肿瘤的MRI信号强度均匀。肿瘤的T1WI信号强度较肌肉低，T2WI呈偏高信号，Gd-DTPA增强后有明显强化。肿瘤侵犯骨髓腔T1WI信号强度明显减低。
（4） CT扫描：对不能做MRI检查的患者行CT检查。对了解鼻咽癌的侵犯范围和对周围结构的侵犯情况比临床检查更有优越性，尤其对咽旁、颅底和颅内侵犯。增强扫描对颈动脉鞘区肿瘤侵犯，海绵窦侵犯和颈淋巴结转移的诊断更有帮助。检查的部位应包括颅底、鼻咽和颈部。
（5） 其他辅助检查包括肝脾、腹部肿块超声波检查，胸片或胸部CT，肝肾功能、血常规等。对N2以上者行胸部CT及骨ECT检查，PET/CT不作为常规检查。
【分期原则】采用2008分期及UICC2002分期
鼻咽癌2008分期
T1 限于鼻咽
T2 侵犯鼻腔、口咽、咽旁间隙
T3 侵犯颅底、翼内肌
T4 侵犯颅神经、鼻窦、翼外肌及以外的咀嚼肌间隙、颅内（海绵窦、脑膜等）
N0 影像学及体检无淋巴结转移证据
N1
N1a 咽后淋巴结转移
N1b 单侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结转移且直径≤3cm
N2 双侧Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴa区淋巴结转移，或直径＞3cm，或淋巴结包膜外侵犯
N3 Ⅳ、Ⅴb区淋巴结转移
M0 无远处转移
M1 有远处转移（包括颈部以下的淋巴结转移）
Ⅰ期 T1N0M0
Ⅱ期 T1N1a～1bM0，T2N0～1bM0
Ⅲ期 T3N0～2M0,T1～2N2M0
Ⅳ期
Ⅳa期:T4N0～3M0,T1～3N3M0
Ⅳb期:任何T、任何N和M1
2002 UICC分期
T分期
Tis 原位癌
T1 肿瘤局限于鼻咽腔内
T2 肿瘤侵犯鼻腔或口咽
T2a 无咽旁间隙侵犯
T2b 有咽旁间隙侵犯
T3 肿瘤侵犯颅底骨质和/或副鼻窦
T4 肿瘤侵犯下咽、颅内或/颅神经、颞下窝、眼眶、乳突间隙
N分期
NX 局部淋巴结不能评价
N0 无局部颈淋巴结转移
N1 单侧颈淋巴结转移，或直径6cm
淋巴结位于锁骨上窝以上部位
N2 双侧颈淋巴结转移，或直径6cm
淋巴结位于锁骨上窝以上部位
N3 颈淋巴结转移
(a)直径＞6cm
(b)锁骨上窝转移
M分期
M0 无远处转移
M1 有远处转移
临床分期
0期 TisN0M0
I期 T1N0M0
Ⅱ期A T2aN0M0
Ⅱ期B T1N1M0 T2aN1M0 T2b N0-1M0
Ⅲ期 TlN2M0 T2a-2bN2M0 T3 N 0-2M0
Ⅳ期A T4N0-2M0
Ⅳ期B 任何T N3 M0
Ⅳ期C 任何T，任何N，M1
【治疗方案及原则】
鼻咽癌治疗的目的是有效提高鼻咽原发灶和颈淋巴结转移灶控制率，减少局部肿瘤的复发率和降低远处转移率，并提高患者的生存质量。围绕这个目的，其综合治疗的原则是以放射治疗为主，辅以化学治疗、手术治疗。临床可以根据初治或复发鼻咽癌不同的TNM分期选用不同的综合治疗方法。鼻咽癌应首选放射治疗，一般而言鼻咽癌5年生存率达到50％～70％。即使是复发性鼻咽癌，经过合理的再程治疗，也可以达到10％～20％的5年生存率。
（1） 初治鼻咽癌：指初次确诊鼻咽癌首次进行治疗的病例。
① 早期鼻咽癌（I/II期）单纯放射治疗，包括外照射或外照射加腔内后装治疗。对IIb期患者可以考虑放化综合治疗。
② 中、晚期病例可选用放疗与化疗的综合治疗，包括同期放化疗、诱导化疗或辅助化疗。
③ 有远处转移的病例，应采用化疗为主辅以放射治疗。
（2） 复发鼻咽癌：指鼻咽癌放射治疗治愈后，经过半年以上复发的病例。
① 放射治疗后1年以内鼻咽复发者，尽量不采用再程常规外照射放疗。可以选用辅助化疗、近距离放疗或调强放射治疗。
② 放射治疗后颈淋巴结复发者，建议手术治疗，不能手术者可采用化疗。
③ 放射治疗后1年以上鼻咽复发者，可做第二程根治性放射治疗，其方法包括单纯外照射或外照射＋近距离照射。
④ 复发鼻咽癌再程放射治疗时，只照射复发部位，一般不作区域淋巴引流区的预防照射。
⑤ 对于已经出现脑、脊髓放射性损伤的病例，不主张再程常规外照射放疗，应采用化疗。
【鼻咽癌放射治疗】
一、 放射源：
（一） 鼻咽照射：直线加速器6～8MV高能X线。
（二） 颈淋巴结照射：直线加速器6～8MV高能X线以及6～12Mev的电子线、180～210KV深部X线。
（三） 近距离照射：高剂量率的192铱(192Ir)等。
二、 照射靶区与范围：
（一） 鼻咽原发灶区：原发灶区是指临床检查及CT/MRI/PET等影像学所见的鼻咽肿瘤区域。
（二） 鼻咽亚临床灶区：指鼻咽癌可能扩展、侵犯的区域如颅底、鼻腔、上颌窦后1/4－1/3、后组筛窦、蝶窦、咽旁间隙、颈动脉鞘区和口咽等。
（三） 颈淋巴结转移灶区：指临床检查和/或影像学观察到的颈部肿大淋巴结所在区域。
（四） 颈淋巴引流区：指临床检查和影像学均未见颈部肿大淋巴结的所在区域。临床根据病人颈部中段皮肤的横纹线或环甲膜水平分为上颈和下颈淋巴引流区。
三、 照射剂量、时间和分割方法：
（一） 鼻咽原发灶：66～76Gy/6～7.5周
（二） 颈淋巴结转移灶：60～70Gy/6～7周
（三） 颈淋巴结阴性及预防照射区域：50～56Gy/5～5.5周
（四） 分割照射方法：
1、 常规分割：1.9～2Gy/次，每天一次，每周五天照射。
2、 非常规分割：非常规分割放射治疗鼻咽癌的方法有很多种类和变化，有超分割，加速超分割等，临床可以根据病情选择使用。
四、 常规外照射方法：
鼻咽癌常规外照射的方法，采用仰卧位等中心照射技术治疗。
（一） 仰卧位等中心照射技术
1、 等中心定位：在模拟机下进行体位固定和确定照射靶区。
2、 采用MLC或低熔点铅制作不规则野的铅模挡块。
3、 放射治疗时的体位应与等中心模拟定位时的体位一致。
4、 照射野的设置与照射方法：
（1） 颈淋巴结阴性的病例第一段面颈联合野36～40Gy后，第二段改为耳前野+辅助野＋上半颈前野（切线野）照射至总量。
（2） 颈淋巴结阳性的病例第一段面颈联合野36～40Gy后，第二段改为耳前野+辅助野＋全颈前野（切线野）照射至总量。
（3） 对口咽侵犯较大，第一段面颈联合野36～40Gy后，口咽肿瘤仍未消退者，第二段仍用小面颈联合野照射至总量，但后界必须避开脊髓，颈后区用电子线照射。下颈区用前野（切线野）照射。
（4） 对于鼻腔、颅底和颈动脉鞘区受侵犯者，可分别辅助选用鼻前野、颅底野和耳后野。
5、 常用照射野的设计：
（1） 面颈联合野：应包括前面叙述的鼻咽原发灶区、鼻咽亚临床灶区和上半颈区的范围。
（2） 耳前野：应包括前面叙述的鼻咽原发灶区、鼻咽亚临床灶区。
（3） 颈前分割野：上界与不规则耳前野衔接，上半颈预防照射时照射上半颈区；全颈照射时，下界要包括锁骨上区。
（4） 鼻前野：上界可包括筛窦，下界包括鼻腔，两侧界包括咽旁间隙。设计照射野时，注意双侧眼睛要设置铅挡块保护。
（5） 耳后野（咽旁野）：应包括颈动脉鞘区，颈动脉管，岩尖和斜坡。设计照射野时，注意避免脑干和上颈段脊髓受过量照射。
（6） 颅底野：可包括鼻咽顶壁，筛窦后组，蝶窦，海绵窦和斜坡。
五、 近距离照射技术与方法
由于近距离放射治疗（后装治疗）空间剂量分布的不均匀性，即照射剂量衰减梯度大的特点，其治疗范围具有一定的局限性，因而只能治疗比较小且表浅的肿瘤，作为外照射的补充治疗手段。
（一） 适应证：
1、 早期鼻咽腔内局限病灶。
2、 常规外照射放疗后鼻咽腔内有残留。
3、 放疗后鼻咽腔内复发。
（二） 治疗技术与方法：
1、 剂量与分割方法
① 每次8~10Gy，每周1次。
② 配合外照射的后装放疗，总量15～25Gy。
2、 外照射与后装治疗的配合
① 早期鼻咽癌的鼻咽病灶外照射55-60Gy后，加后装治疗10～20 Gy。
② 常规外照射66～70Gy后，鼻咽局限残留病灶者，加后装治疗10～15Gy。
③ 常规外照射放疗后鼻咽局部复发的病例，再程外照射50～54Gy后，加后装治疗20Gy。
六、 立体定向放射治疗：目前在国内、外作为鼻咽癌治疗后残留或复发病灶的辅助治疗。
七、 三维适形放射治疗与调强放射治疗：这一新技术目前在国内、外已经使用，且调强放射治疗能提高鼻咽癌的生存率，降低正常组织的并发症。该技术精度要求高，根据CT扫描的图像勾画肿瘤靶区，进行三维图像重建，给予精确的正向或逆向计划设计，采用共面或非共面多野照射。这种技术在鼻咽癌放疗中的分割剂量及总剂量，总疗程时间，还有待于进一步研究。以下介绍初治鼻咽癌的调强放射治疗规范。
【初治鼻咽癌的IMRT规范】
1. 面罩固定
用碳素纤维底架及热塑面罩，头略过仰位或中仰位，以患者舒适，可耐受和便于每日重复摆位为前提。全颈淋巴结区域需要照射者采用头颈肩面罩。
2. CT模拟定位
扫描层次上界达头顶，下界达锁骨下缘。鼻咽原发区域内3mm/每层 薄层扫描，治疗区域外建议5mm。
定位参考点应选择在划分面颈联合野和锁骨上野的层面，通常为C4-5下缘。
CT模拟机参数由操作员掌握，建议采用增强扫描或平扫+MRI融合。
3. 靶区的定义和勾画
原发灶GTV定义为临床检查，内窥镜以及CT/MRI/PET所见的病灶
原发灶CTV为GTV+鼻咽腔+外放一定的边界（至少5mm）
其同时必须包括以下结构：
前界包括后1/4鼻腔及上颌窦后壁
双侧界包括腭肌，翼内肌，部分翼外肌及翼板
向上包括下1/2蝶窦及后组筛窦，（无蝶窦，鼻腔侵犯者，后组筛窦可以不包括在内）；
颅底部分须包括部分中颅窝，圆孔，卵圆孔和破裂孔，岩骨尖，枕骨斜坡及颈动脉管等重要解剖结构；
向下达口咽上部至C2颈椎中平面
后界需包括双侧咽后淋巴结
原发灶PTV为CTV外放5mm
（GTV累及临近脊髓/脑干区域，GTV，CTV，PTV后壁可无外放，勾画时与脑干/脊髓保留1mm的空隙）
颈淋巴结以C5颈椎下缘为界分为上颈区域和下颈+锁骨上区域。N0的患者不行下颈+锁骨上区域的照射，N+的患者上颈区域与原发灶执行同一调强计划，下颈+锁骨上区域照射可以纳入同一调强计划中，也可以在同一体位下另设AP野照射。颈淋巴结GTV为CT/MRI/PET所见的颈部病灶，阳性病灶定义为直径〉1cm和/或中心有坏死区的淋巴结。
N0 病例：颈淋巴结CTV包括双侧后组Ib区颌下淋巴结（前界为颌下腺后缘），双侧II, III区及,V区上组淋巴结 。
N+ 病例：颈淋巴结CTV为GTV 外放一定的边界（至少5mm），同时包括：双侧Ib，II， III， IV，V区淋巴结。
4. 重要器官勾画
包括脊髓，脑干，脑颞叶，垂体，腮腺，内耳及中耳，晶体，眼球，视神经及视交叉，部分舌体和舌根，颞颌关节，下颌骨，气管，喉（声带），甲状腺。
5. 靶区及重要组织器官处方剂量-体积的给予
原发灶
GTV66 T1-T2 66Gy/30Fx，T3-T4 70.4Gy/32Fx，2.2Gy/Fx
CTV60 60Gy/30-32Fx 2Gy/Fx
PTV60 60Gy/30-32Fx 2Gy/Fx
颈淋巴结
N+
GTV66 66Gy/30－32Fx
PTV66 (GTV外放0.5cm) 66Gy/30－32Fx
CTV60 60Gy/30-32Fx
PTV60 60Gy/30－32Fx
下颈和锁骨上预防照射的淋巴结区域
CTV54 54Gy/30Fx 1.8Gy/Fx
PTV54 54Gy/30Fx 1.8Gy/Fx
N0
无GTV, 只针对上颈进行预防性照射
CTV54 54－60Gy/30－32Fx
PTV54 54－60Gy/30－32F
如果下颈+锁骨上区域选择由常规方法照射，此区无阳性淋巴结者处方剂量为AP野皮下3cm处给予54Gy/30Fx照射，有阳性淋巴结者处方剂量为AP野皮下3cm处给予54Gy/30Fx照射后，缩野至阳性淋巴结处外放一定的边界，加量照射至60-70Gy。
95％PTV-G66 接受 ≥66Gy
99％PTV-G66接受 ≥62.7Gy （95%处方剂量）
≤20％PTV-G66接受≥72.6Gy （110%处方剂量）
95％PTV60接受≥60Gy
99％PTV60接受≥57Gy
不超过1%的PTV外正常组织接受≥72.6Gy的剂量
正常组织剂量-体积限制
I类―非常重要必须保护的正常组织
脑干、视交叉、视神经：Dmax54Gy或1％体积不能超过60Gy
脊髓： Dmax 45Gy或1%体积不能超过50Gy
脑颞叶： Dmax 60Gy或1%体积不能超过65Gy
II类―重要的正常组织，在不影响GTV，CTV剂量覆盖的条件下尽可能保护
腮腺：至少一侧腮腺平均剂量26Gy或 至少一侧腮腺50％腺体受量30Gy或至少20mm3的双侧腮腺体积接受20Gy的剂量
下颌骨、颞颌关节： Dmax 70Gy或1cm3体积不能超过75Gy
III类―其他正常组织结构，在满足I 和II类正常组织结构保护条件，且不影响GTV，CTV剂量覆盖的条件下尽可能保护
眼球：平均剂量35Gy
晶体：越少越好
内耳／中耳：平均剂量50Gy
舌：Dmax 55Gy或1%体积不能超过65Gy
6. 计划的优先权
7. 如果肿瘤靶区剂量覆盖与正常组织受量限制不能同时满足时，参考以下计划优先顺序
1. I类正常组织结构
2. 肿瘤
3. II类正常组织结构
4. III类正常组织结构
【鼻咽癌的化疗】
放射治疗是治疗鼻咽癌的基本方法，鼻咽癌多属非角化性癌或未分化癌，分化差,容易发生淋巴结和血道转移。在N2、N3病人中，远处转移率可达30～50%。鼻咽癌病人失败原因中，远处转移的致死率在所有死亡病人中要占50%，其次为鼻咽部和颈部复发。故如何降低远处转移，提高局部控制率,提高生存质量是以后研究的方向。
目前，以DDP为主的化疗方案在鼻咽癌化疗中占据重要的地位。其中法国最新的Meta分析显示，放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年生存率提高6%，而以同期放化疗疗效最佳。
在放疗与化疗的综合应用中，又分为放射治疗前的诱导化疗（即新辅助化疗），同期放化疗和放射治疗后的辅助化疗。目前常用的诱导化疗和辅助化疗方案为顺铂（DDP）与氟脲嘧啶（5-FU），及TPF（多西他赛，DDP和5－FU），GP（健择和铂类）等。同期化疗常用单药铂类。
而对于姑息化疗的应用为：
1． 对鼻咽癌远处转移包括骨转移、肺转移等，化疗作为补充治疗；
2． 对鼻咽癌放射治疗后鼻咽或颈部淋巴结复发或纵隔转移不能手术、放疗的患者，有效的化疗，可以减轻病人的痛苦，延长生命；
3．放射治疗前已发生远处转移的患者，化疗可作为姑息治疗。
【手术治疗】
鼻咽部位于头颅中央，位置隐蔽，周围有重要的血管、神经通过，手术路径比较复杂，难以按照肿瘤外科原则作整块切除；鼻咽癌颈部淋巴结转移率高，并且某些转移淋巴结不容易做颈淋巴结清除术；鼻咽癌大多数为低分化鳞癌，对放射治疗的敏感性较高，所以放射治疗被认为是鼻咽癌首选的治疗方法。单纯手术疗效较差。现在都认为鼻咽癌的手术治疗主要适用于放疗后鼻咽部和/或颈部残留与复发的病例，如果应用得当，是提高生存率的一种有效的补救措施。
【靶向治疗】
靶向治疗是肿瘤治疗的方向。关于鼻咽癌的靶向治疗，有一些报道如EGFR受体拮抗剂如爱必妥，泰欣生等。但缺乏大宗前瞻性随机研究。