癌症竟然包含永生的秘密?

Answer 1

可以认为。

说起这个，也是比较巧合，我的研究的领域是长寿，但是我也在做癌症。这个时候就有意思了，我们发现长寿和癌症有不少重叠，所以可以认为，长寿和癌症，在某一方面上有共同的地方（未发表数据）。

———癌症和长寿———

癌症和长寿在很多内容上共享一些共同的内容。我们知道，随着年龄的增加，人的细胞会变得衰老。原因包括：1，基因突变的积累2，细胞损伤的积累3，代谢废物的积累4，端粒缩短其实简单的理解，就像一辆汽车老化一样，各个部件都会出现问题，线粒体出问题，高尔基体出问题，内质网出问题，反正一大堆。那么，我们能否清除这种衰老的细胞呢？

————理论上是可以的————

还记得2002年和2016年诺奖么？一个颁发给了程序性死亡 （programmed cell death，PCD） ，一个颁发给了自噬 (autophagy) 。大隅良典为什么能独得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖？他在细胞生物学研究上做出了哪些突出贡献？ （程序性死亡）这就是人体的主要清除机制，在这两种手段之下，人体会对那些受损的或者衰老的细胞进行清理，从而维持细胞的状态。事实上，我们的确可以看到这种情况，比如我们每天的皮肤会有大量的细胞死亡，形成一层层的死皮。

————现实是残酷的————

然而，这种细胞清理过程，其实更科学的说法是“更新”。什么是更新，那就是用新的去替换旧的。然而，问题来了？新的细胞从哪里来？也许有人说，我们有干细胞啊，人体内存在大量的干细胞，他们可以弥补我们细胞的缺失，所以我们不至于掉头发掉的最后光头（脱发是病，得治）。然而，很残酷的是，我们的干细胞也会衰老！是的，当随着年龄增加，干细胞变得没那么干练了，甚至，他们变得失去了干性或者消失了……关于干细胞衰老的理论我们到目前为止尚没有合理的解释，然而，这种现象是客观存在的。否则如果老年人拥有像婴儿般一样的干细胞的话，只要不得病，那长命百岁是小case，突破永生都不是问题，哪里坏了修复哪里即可。

—————癌症和长寿共享———————长寿——

虽然我们知道干细胞随着年龄衰老，然而，我们发现，有一种特殊的群体，我们称之为“健康长寿”。这个群体特殊之处在于，他们和正常的衰老不一样，是真的不一样。这个群体一般是100岁以上，虽然我们曾经认为，人的衰老是渐进的，然而放到群体研究里，却发现一个奇特的现象，100岁的老人是一个特殊的群体，他们总体会呈现一种新的趋势。而这个百岁群体，他们会表现出一种现象，他们很多指标非常的年轻，比如他们的血液各种生化指标大概和70/80岁的人比较类似，而且体内不少的物质很活跃。

我举个例子，今年有篇发表在nature biotechnology 上的文章，他们用不同年龄来源的血细胞诱导出来干细胞，结果发现，百岁老人明显特殊。

90岁以上transition小于transversion，呈现一个明显的激烈变化。

——癌症——

事实上，癌症的发育过程，是一个总体细胞重新编程的过程。而这个过程，我们发现，很多年轻或者幼年时候才应该出现的东西，在癌症中重新出现或者增加了。比如大家体检的时候，经常会有个肿瘤标记物甲胎蛋白（ AFP  ），甲胎蛋白是一种糖蛋白，它是一个分化的指标。因为胎儿的肝尚未完全发育，所以会大量的分化，因此，体内会高度存在。随着肝脏发育完全，这个蛋白合成就很少了。然而对于肝癌患者，这个指标有出现了，因为肝癌组织开始重新启动了合成分化过程，于是大量的合成甲胎蛋白。据不完全统计：在成人，AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高。事实上，不仅这个指标，癌症中很多指标都会增高，而这些指标大部分和细胞的分裂分化有关，意味着癌组织在快速增长，而这些指标，事实上，另一种意义上，是“年轻指标”。再比如著名的端粒酶，相信很多人对这个耳熟能详， 2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak，他们的重要贡献就是对端粒酶的研究。

端粒也被科学家称作“生命时钟”。我们知道细胞随着分裂，端粒会逐步缩短，当缩短到一定程度的时候，细胞就会启动程序性死亡。 当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂而死亡。端粒酶，则可以修复端粒，让细胞不死。

然而，正常人，这个端粒酶是没有活性的。但是在癌症中，这个酶被激活了，大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。所以癌细胞可以无限复制而不走向凋亡。所以想修复端粒的人，先考虑下致癌吧。不过，这个酶，在干细胞中，也是有活性的，在胎儿里也是很多，否则干细胞分裂几次，就得死了。

事实上，长寿和癌症，共享了很多类似的内容，这就比较神奇了。我们认为，理论上，那些能够获得长寿的人，他们本身各种指标较为年轻，而这种年轻的背后，是那些和年轻有关的各种蛋白在发挥作用，进一步，是那些基因在发挥作用。比如，某些清除能力很强的基因，某些抵抗演化压力很强的基因，某些维持干细胞很强的基因。甚至，对端粒本身的维护。当然，这些内容，还在研究中，但是，对这一点，我还是比较有信心的。

————为什么同时做长寿和癌症————

先说一下这个研究的内容吧。长寿是我的主体方向，然而研究长寿的手段却很有限，因为长寿样本有限！我经常看到有人说，咦，你们的样本怎么性比不平衡，我就一笑而过，你以为长寿满地都有？本来就是女比男多很多。还有人觉得长寿的样本数量太少，其实这些人犯了一些基本的错误，他们看了太多的人口数据，总以为人群中长寿很多，其实，这个比例是非常少的。由于样本有限，使得我们不得不寻求其他的途径去研究长寿。那就是，寻找如何实现长寿。其实办法很简单：长寿的秘诀就是不得大病。看起来好像废话，然而这句话是一个研究长寿健康的核心理念。如果你规避了疾病，你就会长寿；如果你获了疾病，你就可能会受到影响。当然，进一步，你需要询问一下，到底是什么原因导致了有些人规避了疾病，运气？还是实力？这就是需要验证的了。这句话基本上在各种研究中都得到了验证。大部分长寿的人，事实上，从来不会得那种极其严重的疾病，比如癌症，严重心血管疾病等；或者，他们会延缓这种病的发生。比如正常人大概在60岁以后某些老年性疾病就会急剧上升，比如心血管疾病，老年痴呆症或者二型糖尿病等，然而，那些极端长寿的人们，他们总体的发病率会延迟到70,80甚至90才开始。这个在生物学里有个专门的名词，叫做compression of morbidity，上个世纪有大量的群体数据支持这个结论。所以，做长寿的，大部分人都会研究各种老年性疾病，从长寿老人为什么不得或者少得这种老年性疾病的角度去研究长寿。算是曲线救国吧。其实我还做心血管疾病，老年痴呆症2333

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Answer 2

养过肿瘤细胞的研究者都知道，很多肿瘤细胞系都是永生(immortality)的，正常条件下突破正常细胞的Hayflick limit易如反掌，但是这一定代表着不衰老吗？

最简单不过，如果要你设计实验去比较永生化细胞和癌细胞的异同点，你会怎么做？

当然，一堆细胞学表型实验是必不可少的，但是最直观的方式，就是高通量测序，直接把基因组上的异同点比较出来。能用的方法就太多了，RAN-seq (transcriptome), ChIP-seq(cistriptome), exon-seq, DNA microarray等等等等。虽然，听起来建模有些困难，但是我还是找到了这样的研究。

爱丁堡大学的Irina Stancheva课题组2013年在著名的Nucleic Acids Research上发表了这样一个有趣的研究，他们比较了同一种原代细胞（MRC－5，即人胎儿肺成纤维细胞）来源的永生体和癌变体的基因表达谱和启动子甲基化谱，发现了很多有意思的相同点和不同点。

我其实第一个好奇之处是他们的体外建模方法。他们对细胞永生体的构建方法是用慢病毒稳定转染了 hTERT ( 人端粒酶基因，也是目前普遍接受的一种人工细胞永生化方法，但是这里我觉得称之为“不衰老体”更为合适），而对癌变体的构建方法是在永生体的基础上共转了T-antigen（抑制p53)和HRAS的V12G （第12位缬氨酸突变为甘氨酸）的突变质粒，从而使之产生了经典的癌变。我个人对这种构建方法仍然持有一定的质疑态度，他们的假设中癌变是建立在永生的基础上的gain-of-function。

Answer 3

从癌症和抗衰老的机制上去关联的确说得通，但是从命题上看，“不衰老”只是“永生”的一个必要不充分条件。一个个体想要永生，除了要获得不衰老的机制以外，更重要的是要能逃避外界引起的致死因素。在病理学上，有一个规律，一般分化程度高的肿瘤，相对预后较好；而低分化或者未分化的肿瘤是非常凶险的，因为它们最主要的功能就是不断地分裂，增殖，“狂吃猛生不干活”，在很短的时间内就会掠夺掉有限的资源，让病人消耗至死亡边缘。

Answer 4

一般来说，一个稍微复杂点的正常的多细胞生物，其不同细胞间表达基因是不一样的，功能是有分化的。这是生物体体内具有功能各不同的各类组织的细胞学基础。
正常细胞的活动都是受到严格控制的，有一套复杂精密的调控系统支配细胞的各种生化过程。而恶性肿瘤细胞往往这个系统是紊乱的——比如与分裂增殖相关的基因处于很强的功能状态，且不受控制；或者某一些基因不受控制地疯狂表达，而其产物是一些细胞通信功能的分子。比如某个胃上皮细胞本来应该是起到保护胃壁作用的，但是一突变就只顾疯狂生长，而不去保护胃壁了，这时胃就容易受酸蚀出血；胰腺的某个细胞本来是该分泌某种激素的，但是忽然突变成了恶性肿瘤细胞，就可能完全丧失内分泌功能，或者疯狂地分泌某种激素（如胰高血糖素或者胰岛素、胃泌素之类）。