晚期乳腺癌的化疗是怎样的？

Answer 1

全世界每年约有120万新发乳腺癌患者，约有50万患者死亡。在我国，每年新诊断为乳腺癌的患者已增至近17万人， 50的乳腺癌会复发或出现转移，中位生存时间2年左右。死亡人数近4万人。

复发转移性乳腺癌的治疗原则是控制疾病发展和改善患者生活质量，延长生存期。临床研究表明，治疗后病情持续稳定6个月以上患者的总生存期，与获得临床缓解的患者相同。因此，晚期患者在治疗后疾病长期保持稳定应视为临床获益。治疗主要包括化疗和内分泌治疗和生物靶向治疗等。复发后首选哪种治疗，要考虑患者肿瘤组织的激素受体状况(ER/PgR)、Her-2结果、年龄、月经状态及疾病进展是否缓慢。原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗;疾病进展迅速的复发转移患者应首选化疗;而 Her-2 过表达的患者可以考虑单用或联合使用曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗。在某一治疗手段失败后，提倡化疗和内分泌治疗合理的序贯使用。

内分泌治疗：疾病发展相对缓慢阶段可序贯应用不同类别的内分泌药物治疗。绝经后受体阳性的转移性乳腺癌患者，如常规应用非甾体芳香化酶抑制剂(AI)无效，可换用甾体类AI，也可选用氟维司治疗。2006 年SABCS 报道了EFECT 研究结果，该研究中693 例绝经后受体阳性的非甾体类AI治疗失败的复发或转移性乳腺癌患者被随机分为两组，治疗组氟维司群肌注，首剂500mg，第14天250mg，第28天250mg，以后一月1次250mg;对照组依西美坦，25mg，qd。结果显示，治疗组和对照组ORR分别为7.4和6.7(Ρ=0.7364);两组临床获益率分别为32.2和31.5(Ρ=0.8534)

当二三种内分泌药物治疗失败后，也应换用化疗。绝经前复发转移乳腺癌患者原则上首选化疗，如化疗失败或不能耐受化疗时，可采取黄体化激素释放激素类似物如戈舍瑞林(诺雷德)行药物性卵巢去势，再联合芳香化酶抑制剂治疗。

复发转移乳腺癌化疗药物选择原则：一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可使用与原方案相似的方案;如果在辅助或一线方案化疗后很快出现复发或转移，则应考虑更换方案。

推荐用于转移性乳腺癌化疗的药物包括：蒽环类、紫杉类、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨。

根据复发转移性乳腺癌的不同情况，可采用不同的治疗方案。

1、既往辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者

此类患者可选择CMF或CAF方案。蒽环类药物由于疗效确切且价格较低，仍然是治疗晚期乳腺癌的首选药物之一。对以前未经治疗的晚期患者，阿霉素单药有效率为38 ～50 ;对以前接受过治疗的患者，ADM的有效率为30。由于表阿霉素的心脏毒性、血液学和非血液学毒性均比ADM低，因此欧洲常用EPI代替ADM。含蒽环类药物的联合化疗方案是晚期乳腺癌的标准治疗方法之一，其疗效优于传统的CMF方案，但由于在乳腺癌的辅助治疗中，蒽环类药物被广泛应用，因而在复发转移乳腺癌中，再次使用蒽环类药物的几率较小。

2、辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者

CMF辅助治疗失败的患者，首选蒽环类联合紫杉类方案;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用阿霉素联合紫杉类的方案。紫杉类药物由于其独特的作用机制和较高的疗效，目前已经广泛应用于晚期乳腺癌的治疗。对于乳腺癌的一线治疗，紫杉醇(PTX)有效率为32～56 ，多烯紫杉醇(TXT)为54 ～67。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案，与蒽环类联合一线疗效：55-63，中位TTF 7.8月。

由于辅助治疗中紫杉类的广泛应用，目前在解救治疗中，相对有更多的数据支持使用TXT。TAX311试验比较了PTX和TXT治疗阿霉素治疗失败的转移性乳腺患者。结果显示：在有效率方面，TXT组稍高(32vs25，P=0.10);在TTP(5.7个月vs3.6个月，P=0.0001)和OS(15.4个月vs12.7个月，P=0.03)方面，TXT组有明显优势;TXT组治疗的血液学毒性和非血液学毒性均高于PTX组。

最近的两项多中心临床研究，显示了两种联合化疗方案的生存优势：

(1)卡培他滨联合多烯紫杉醇(XT)方案　对蒽环类耐药的乳腺癌，多烯紫杉醇是单药治疗有效率最高的药物之一(19 ～57)。卡培他滨单药有效率达15 ～25。

(2)吉西他滨联合紫杉醇(GT)方案　在晚期乳腺癌，吉西他滨单药缓解率达25 ～46，PTX有效率为6～47,一项多中心的Ⅲ期临床研究纳入529例已使用过蒽环类药物化疗的患者，其中267例用PTX(175mg/m2d1)+吉西他滨(1250mg/m2，d1，8)方案，262例单用PTX，均为3周重复。结果显示：联合组和单药组的中TTP分别为5.4和3.5个月;有效率分别为39.3和25.6;中位总生存分别为18.5个月和15.8个月。因此，美国FDA于2004年批准GT方案可用于转移或复发性乳腺癌的一线治疗。

蒽环类失败后, 以上两个方案比较,结果相似。有效率相仿(42vs39.3)，中位TTP接近(6.1个月vs5.4个月)，但XT方案不良反应较大，在临床使用中约2/3患者需减少用药剂量。

(3)紫杉醇联合卡培他滨

多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存期，但毒性较大。紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，紫杉醇联合卡培他滨疗效和耐受性更好。基于此，Lueck等进行了紫杉醇联合卡培他滨(XP)与紫杉醇联合表阿霉素(EP)一线治疗晚期乳腺癌的随机多中心对照研究，该研究结果在ASCO 会议上进行了报道，EP组阿霉素60mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，d1， 每21 天重复，共6周期。XP组：卡培他滨1000 mg/m2，一日2 次，d1-14 和紫杉醇175 mg/m2，d1，每21 天重复，共6 周期。结果，PFS(11.8 月对 12.3 月)、ORR(41.0对 41.5)和总生存率均无显著差异;在毒副反应方面，EP组发热性粒缺5 例，2 例因心脏毒性停药;XP组发热性粒缺1例，4例因胃肠毒性停药。提示，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类方案疗效相当，毒副反应较轻，可以作为既往曾接受蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的选择。

4、　紫杉类治疗失败的患者

目前尚无标准方案推荐。可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨(单药治疗转移性乳腺癌有效率为35～50)、吉西他滨、铂类和新型化疗药物如埃坡霉素、Al等，采取单药或联合化疗。联合化疗可以选用长春瑞滨联合顺铂(NP方案)，或吉西他滨联合顺铂(GP方案)。

对此类患者，在解救化疗的剂量与期限方面，目前尚无统一的认识。近年来的资料显示，与常规化疗相比，大剂量化疗并未显示更好的姑息性治疗效果。最佳化疗期限尚不清楚。随机分组的研究结果提示，与短疗程相比，化疗6个月可能更为有效，而超过6个月的化疗能够延长TTP，但也会增加治疗相关性毒性，且并未显著延长患者的生存期;因此，目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或PR后，再化疗1～2周期后停用。当出现肿瘤进展时，再考虑下一疗程的化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低;另一种治疗策略是采取不同的手段序贯治疗，如在化疗取得缓解后，用内分泌治疗维持。

靶向治疗：

HER-2阳性MBC：

1、曲妥珠单抗联合内分泌治疗

赫赛汀单药治疗复发转移乳癌的有效率为15-30，TAnDEM研究中207 例绝经后HER2 阳性且雌激素受体 (ER)/孕激素受体 (PR)阳性的转移性乳腺癌患者入组，治疗组接受曲妥珠单抗每周方案联合阿那曲唑治疗，对照组接受阿那曲唑单药治疗。结果显示，在PFS方面，治疗组和对照组分别为4.8和2.4月(P=0.0016);治疗组和对照组的中位生存期分别为28.3 和23.8 月，因此，对于HER2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，使用阿那曲唑同时联合曲妥珠单抗，能显著延长PFS。其中接受联合方案治疗组的PFS 超过2 年者达15，此也预示该部分患者将有可能推迟化疗。

2、曲妥珠单抗+化疗

BCIRG-007的研究结果显示，在曲妥珠单抗联合多西他赛基础上加用卡铂，并未延长TTP和总生存。但M016419 CHAT研究得出了相反的结论， 225 例HER2阳性的转移性乳腺癌患者入组，随机分为两组，治疗组：曲妥珠单抗8mg/kg d1，6mg/kg 第四周起每3周一次，同时联合多西他赛75mg/m2 d1+卡培他滨950mg/m2Bid，d1-14，三周重复。对照组曲妥珠单抗用法一样，仅联用单药多西他赛100mg/m2d1，三周重复。结果显示，两组OR相似，治疗组与对照组分别为71和73，但中位PFS，治疗组较对照组延长2个月(14.8月比12.8月，P=0.06);在中位TTP方面，治疗组与对照组分别为18.2月和13.8月(P=0.04)。

因此对HER2阳性的转移性乳腺癌患者，如一般情况良好宜选择曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨。

3、 曲妥珠单抗联合贝伐单抗

在2006 年SABCS会议上，Pegram等报道了一项贝伐单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究结果，37 例HER2 阳性的转移性乳腺癌患者，62有内脏转移，62为ER和/或PR阳性，以曲妥珠单抗4mg/kg，d1，第2 周起2mg每周一次,联合贝伐单抗10mg/kg，d7，每2 周一次治疗，结果CR为2.7，PR为51.4。在毒副作用方面，共有9 例发生不良事件，其中高血压7例，呼吸困难1 例，蛋白尿1 例，仅有1 例4 级不良事件为左心室射血分数降低。因此，贝伐单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2 阳性复发/转移性乳腺癌的疗效值得进一步研究。

4、lapatinib 联合卡培他滨

在ASCO 会议上，lapatinib 作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂而倍受关注。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，lapatinib 能同时作用于EGFR(HER1)和HER2(ErbB-2)两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远大于仅抑制其中一个靶点。在2006 年的ASCO 会议上，Geyer 报道了一项国际性、随机、开放Ⅲ期临床研究结果，该研究中321 例Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌患者，分别接受卡培他滨或卡培他滨联合lapatinib 治疗，治疗组160 例口服Lapatinib：卡培他滨1000mg/m2，每3 周为一疗程;对照组161 例仅口服卡培他滨1250mg/m2，Bid×14天，每3周为一疗程。结果显示，对照组中位肿瘤进展时间(TTP)为19.7周，而治疗组为36.9周(P=0.00016)，几乎延长了一倍。