抑制α-突触核蛋白异常表达改善帕金森病新机制

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帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，特征性表现为黑质致密部（SNc）中多巴胺能神经元的丧失和大脑中路易小体（LBs）的形成，主要由聚集的α-突触核蛋白（α-Syn）构成。针对这一问题，暨南大学医学院张继春/齐琦团队在2022年发表于Molecular Therapy: Nucleic Acid的研究中，探索了利用DNA/RNA异源双链寡核苷酸（HDOs）进行α-Syn沉默的新方法。

研究人员运用特异性α-Syn-HDO，观察其在PD小鼠模型中的作用。与反义寡核苷酸（ASO）相比，α-Syn-HDO能更有效地抑制α-Syn表达，并通过激活AMP反应元件结合蛋白（CREB）和抑制甲基CpG结合蛋白2（MeCP2），提升脑源性神经营养因子（BDNF）的水平，从而减轻多巴胺能神经元的异常表达。实验显示，α-Syn过表达通过抑制CREB和激活MeCP2，导致BDNF表达降低，而α-Syn-HDO则通过激活CREB并抑制MeCP2，恢复了BDNF的正常转录。

研究者通过离体和在体实验，证实了α-Syn-HDO能够逆转α-Syn诱导的BDNF下调，以及在小鼠模型中改善多巴胺能神经元的病理状态。他们发现，α-Syn-HDO不仅能直接降低α-Syn的表达，还能通过激活CREB，促进BDNF的上调，从而在体内外阻断α-Syn的病理聚集，减轻帕金森病的症状。这一发现为α-Syn-HDO作为帕金森病治疗的潜在新药物提供了有力的科学依据。