抗急性白血病的治疗是怎样的？

Answer 1

抗白血病治疗的第一阶段是诱导缓解治疗，化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全缓解（CR），所谓CR，即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原始粒Ⅰ型＋Ⅱ型（原单+ 幼单或原淋+ 幼淋）≤ 5%，M3 型原粒＋早幼粒≤ 5%，无Auer 小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。

理想的CR 为初诊时免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志消失。

达到CR 后进入抗白血病治疗的第二阶段，即缓解后治疗，主要方法为化疗和造血干细胞移植（HSCT）。诱导缓解获CR 后，体内仍有残留的白血病细胞，称之为微小残留病灶（MRD）。此时，急性白血病体内白血病细胞的数量大约由发病时的1010 ～ 1012/L 降至108 ～ 109/L；同时中枢神经系统、眼眶、睾丸及卵巢等髓外组织器官中，由于常规化疗药物不易渗透，也仍可有白血病细胞浸润。

为争取患者长期无病生存（DFS）和痊愈，必须对MRD 进行CR 后治疗，以清除这些复发和难治的根源。

（1）急性淋巴细胞白血病治疗。随着支持治疗的加强、多药联合方案的应用、大剂量化疗和HSCT 的推广，成人急性淋巴细胞白血病的预后已有很大改善，CR 率可达到80% ～ 90%。急性淋巴细胞白血病治疗方案选择需要考虑年龄、急性淋巴细胞白血病亚型、治疗后的MRD 和耐药性、是否有干细胞供体及靶向治疗的药物等。

①诱导缓解治疗。长春新碱（VCR）和泼尼松（P）组成的VP方案是急性淋巴细胞白血病诱导缓解的基本方案。VP 方案能使50%的成人急性淋巴细胞白血病获CR，CR 期3 ～ 8 个月。VCR 主要毒副作用为末梢神经炎和便秘。VP 加蒽环类药物（如柔红霉素，DNR）组成DVP 方案，CR 率可提高至70% 以上，但蒽环类药物有心脏毒性作用，对儿童尤甚。DNR、阿霉素、去甲氧柔红霉素（IDA）、表柔比星的累积量分别达1000mg/m2、500 mg/m2、300 mg/m2 和900mg/m2 时，心脏毒性风险为1% ～ 10%。DVP 再加门冬酰胺酶（L-ASP）即为DVLP 方案，L-ASP 提高患者DFS，是大多数急性淋巴细胞白血病采用的诱导方案。L-ASP 的主要副作用为肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成减少和过敏反应。

在DVLP 基础上加用其他药物，包括环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C）， 可提高T-ALL 的CR 率和DFS。成熟B-ALL 和ALL-L3 型采用含大剂量（HD）CTX 和HD MTX（甲氨蝶呤）方案反复短程强化治疗，总生存率已由不足10% 达到50% 以上。伴有（t 9；22）的急性淋巴细胞白血病可以合用伊马替尼进行靶向治疗。

②缓解后治疗。缓解后强化巩固、维持治疗和中枢神经系统白血病（CNSL）防治十分必要。如未行异基因HSCT，急性淋巴细胞白血病巩固维持治疗一般需3 年。定期检测MRD 并根据亚型决定巩固和维持治疗强度和时间。L-ASP 和HD MTX 已广为应用并明显改善了治疗结果。HD MTX 的主要副作用为黏膜炎、肝肾功能损害，故在治疗时需要充分水化、碱化和及时亚叶酸钙解救。大剂量蒽环类、依托泊苷和Ara-C 在巩固治疗中作用，尤其是远期疗效仍待观察。

对于急性淋巴细胞白血病，即使经过强烈诱导和巩固治疗，仍需维持治疗。巯嘌呤（6MP）和MTX 联合是普遍采用的有效维持治疗方案。

一般控制白细胞在3×109/L 以下，以控制MRD。为预防CNSL，鞘内注射MTX 10mg，每周一次，至少6 次。

复发指CR 后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞，多在CR 后两年内发生，以骨髓复发最常见。此时可选择原诱导化疗方案再诱导，如DVP 方案，CR 率可达29% ～ 69%。若选用HD Ara-C联合米托蒽醌（NVT）或其他药物如氟达拉滨，效果更好。如复发在首次CR 期18 个月后，再次诱导化疗缓解概率相对高。但急性淋巴细胞白血病一旦复发，不管采用何种化疗方案和再缓解率多高，总的二次缓解期通常短暂（中位2 ～ 3 个月），长期生存率<5%。

髓外白血病中以CNSL 最常见。单纯髓外复发者多能同时检出骨髓MRD，血液学复发会随之出现。因此在进行髓外局部治疗的同时，需行全身化疗。对CNSL 预防有颅脊椎照射和腰穿鞘注两种方法。颅脊椎照射疗效确切，但其不良反应继发肿瘤、内分泌受损、认知障碍和神经毒性限制了应用。现在多采用早期强化全身治疗和鞘注预防CNSL 发生，以省略颅脊椎照射，将其作为CNSL 发生时的挽救治疗。一旦发生CNSL，未接受过照射者采用HD MTX（或HDAra-C）联合CNS 照射，至少半数病例有效；否则可联合鞘内给药。

不过，有照射史的CNSL，鞘内给药的有效率仅30%。要注意此类治疗的中枢神经毒性（如白质脑病）作用。对于睾丸白血病患者，即使仅有单侧睾丸白血病也要进行双侧照射和全身化疗。

HSCT 对治愈成人急性淋巴细胞白血病至关重要。异基因HSCT可使40% ～ 65% 的患者长期存活。主要适应证为：复发难治急性淋巴细胞白血病；CR2 期急性淋巴细胞白血病；CR1 期高危急性淋巴细胞白血病：如染色体为t（9；22）、t（4；11）、＋ 8 者；WBC>30×109/L的前B-ALL和100×109/L的T-ALL；获CR时间>4～6周，CR 后MRD 偏高，在巩固维持期持续存在或仍不断增加。

（2）急性髓细胞白血病治疗。近年来，由于强烈化疗、HSCT 及有力的支持治疗，60 岁以下急性髓细胞白血病患者的预后有很大改善，30% ～ 50% 的患者可望长期生存。

①诱导缓解治疗。

DA（3+7）方案：DNR 每日 45mg/m2 静脉注射，第1 ～ 3 天；每日Ara-C 100 mg/m2，持续静脉滴注，第1 ～ 7 天。60 岁以下患者，总CR 率为63%（50% ～ 80%）。用NVT 每日8 ～ 12 mg/m2 替代DNR，效果相等，但心脏毒性低。用IDA 每日 12 mg/m2 代替DNR，年轻患者中CR 率增加。IDA+Ara-C+VP16 联合应用可使年轻急性髓细胞白血病患者获得80%CR 率。HD Ara-C 方案不增加CR 率，但对延长缓解期有利。剂量增加的诱导化疗能提高疗程CR 率和缓解质量，但相关毒性亦随之增加。国内创用HOAP 或HA（高三尖杉酯碱每日3 ～ 6mg，静脉滴注5 ～ 7 天）方案诱导治疗急性髓细胞白血病，CR 率为60% ～ 65%。1 个疗程获CR 者DFS 长，经过2 个疗程诱导才达CR 者5 年DFS 仅10%。达CR 所用的诱导时间越长则DFS 越短。2 个标准疗程仍未CR 者提示患者原发耐药存在，需换方案或进行异基因HSCT。

急性早幼粒细胞白血病患者采用ATRA 每日25 ～ 45 mg/m2 口服治疗直至缓解。ATRA 可诱导带有t（15；17）（q22；q21）/PMLRARα融合基因的早幼粒白血病细胞分化成熟。ATRA ＋化疗的CR率为70% ～ 95%，同时降低“维A 酸综合征”的发生率和死亡率。

维A 酸综合征多见于急性早幼粒细胞白血病单用ATRA 诱导过程中，发生率为3% ～ 30%，发生机制可能与细胞因子大量释放和黏附分子表达增加有关。临床表现为发热、体重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭甚至死亡。初诊时白细胞较高及治疗后迅速上升者易发生ATRA 综合征。治疗包括暂时停服ATRA，吸氧，利尿，地塞米松10mg 静脉注射，每日2 次，白细胞单采清除和化疗等。

ATRA 的其他不良反应为头痛、颅内压增高、骨痛、肝功能损害、皮肤与口唇干燥、阴囊皮炎溃疡等。急性早幼粒细胞白血病常伴有原发纤溶亢进，合并出血者除服用ATRA 外，还需抗纤溶治疗，补充凝血因子和血小板。如有弥散性血管内凝血，可酌情应用小剂量肝素。对高白细胞的急性早幼粒细胞白血病，也可将砷剂作为一线药物。砷剂小剂量能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化、大剂量则诱导其凋亡。成人用0.1% 的As2O3（亚砷酸）注射液10ml 稀释于5%GS 或NS 250 ～ 500ml 中静脉滴注3 ～ 4 小时，儿童剂量按体表面积每日6mg/m2，每日一次，4 周为一疗程，每疗程可间隔5 ～ 7 天，亦可连续应用，连用2 个月未CR 者应停药。

②缓解后治疗。诱导CR 是急性髓细胞白血病长期DFS 关键的第一步，但此后若停止治疗，则复发几乎不可避免。复发后不行HSCT 则生存者甚少。急性髓细胞白血病缓解后治疗的特点为：急性髓细胞白血病的CNSL 发生率仅2%，初诊高白细胞、伴髓外病变、M4/M5、t（8；21） 或inv（16）、CD7+ 和CD56+ 者应在CR 后做脑脊液检查并鞘内预防性用药。国内多数单位在急性髓细胞白血病 CR后仍将CNSL 预防列为常规，鞘内注药至少1 次，但较急性淋巴细胞白血病预防次数明显减少；急性髓细胞白血病比急性淋巴细胞白血病治疗时间明显缩短，急性早幼粒细胞白血病用ATRA 获得CR后采用化疗与ATRA 或砷剂交替维持治疗2 ～ 3 年较妥。

高危组首选异基因HSCT；低危组（不含APL）首选HD Ara-C为主的强烈化疗，复发后再行异基因HSCT；中危组强化疗、大剂量化疗+ 自体HSCT 或同胞相合HSCT 均可。值得注意的是在属于中危组的正常核型急性髓细胞白血病中，也存在基因突变，NPM1 和CEBPA 突变对预后有利，而FLT3-ITD、MLL-PTD 突变等对预后不利。

HD Ara-C 方案巩固强化，每剂Ara-C 静脉滴注3 小时，连用6 ～ 12 个剂量，可单用或与安吖啶、NVT、DNR、IDA 等联合使用。

急性髓细胞白血病用HD Ara-C 巩固强化至少4 个疗程，或1 次HDAra-C 后行自身HSCT，长期维持治疗已无必要。HD Ara-C 的最严重并发症是小脑共济失调，发生后必须停药。皮疹、发热、眼结膜炎也常见，可用糖皮质激素常规预防。因贫困，年龄>55 岁或有并发症不能采用上述治疗者，也可用常规剂量的不同药物组成化疗方案，每1 ～ 2 个月轮换巩固维持2 年，但仅约10% ～ 15% 的患者能够长期生存。

③复发和难治急性髓细胞白血病的治疗。

HD Ara-C 联合化疗：对年龄55 岁以下，支持条件较好者，可选用之。

新方案：如氟达拉滨、Ara-C 和G-CSF±IDA（FLAG±I）。

对于年龄偏大或继发性急性髓细胞白血病，可采用预激化疗：

G-CSF 每日300μg 皮下注射，1 ～ 14 天；阿克拉霉素每日20mg，静脉注射，1 ～ 4 天；Ara-C 10 ～ 15mg/m2，每12 小时1 次，皮下注射，1 ～ 14 天。

HSCT：除HLA 相合的HSCT 外，还包括HLA 部分相合或半相合的移植。

免疫治疗：非清髓性干细胞移植（NST）、供体淋巴细胞输注（DLI）、抗CD33 和CD45 单抗也显示了一定的疗效。

（3）老年急性白血病的治疗。大于60 岁，由MDS 转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者，更应强调个体化治疗。多数患者化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好，支持条件佳者可采用类似年轻患者的方案治疗，有HLA 相合同胞供体者可行NST。