蓝色生死恋尹教授家里又增添了一个可爱的小妹妹,三岁的俊熙和父亲一起去育婴室看妹妹恩熙,在护士不注意时,淘气的俊熙调换了恩熙与同一天出生的邻近小孩儿的牌子。就这样阴差阳错地两家的孩子被调了包。
一晃十几年过去,俊熙已经长成俊俏的男孩儿,妙笔丹青更是让他成为学校里的风云人物。14岁的恩熙长得聪明可爱,深得一家人的喜爱。哥哥俊熙对妹妹恩熙宠爱有加,兄妹俩感情甚笃。母亲京河对唯一的女儿的关心喝护更不再话下。宽裕的家庭环境、温柔细心的母亲还有出色的哥哥,这一切都让恩熙在学校里成为朋友们羡慕的对象。
同班同学芯爱(韩彩英饰),父亲早逝,哥哥游手好闲,唯有妈妈辛辛苦苦地经营一个餐厅,生活很艰难。因此,芯爱非常妒忌每天穿着漂亮衣服的恩熙。加上竞选班长失利,更加怨恨恩熙。间休时,恩熙的衬裙被人高挂在树杈上。恩熙冒险爬上大树,险些坠落,俊熙恰巧经过看到了这一幕。下课回家时,俊熙追问此事,终于知道是芯爱所为。俊熙气愤难当,跑去质问芯爱,恩熙不想把事情闹大赶去制止,不料却与一辆从胡同里出来的货车相撞,发生了严重的交通事故。在被送到医院以后,恩熙因为失血过多需要输血。此时发现恩熙的血型与尹教授夫妇的血型完全不一样,尹教授夫妇找到恩熙出生的医院,才了解到芯爱与恩熙被调换这一让人吃惊的事实。恩熙的父母找到芯爱的家,尹教授看到亲生女儿芯爱悲惨的遭遇,心痛不已,决心要回自己的女儿。为了满足恩熙参加绘画比赛的愿望,俊熙来找芯爱,恰巧看到父母寻找亲生女儿。
俊熙决心无论如何也要守住恩熙。母亲京河也舍不得与恩熙分开,迟迟不肯与芯爱相认。然而对贫困的家庭怀有不满的芯爱,得知真相,离家出走登门认亲生父母。恩熙很难接受爸爸妈妈不是自己的亲生父母的残酷的事实,但在俊熙的鼓励下决定坚强地面对现实。京河不想失去恩熙,决定送走芯爱,保持原状,无奈尹教授决心已定。恩熙不忍心母亲京河左右为难,也不想让疼爱自己的哥哥俊熙为了她挨打,离开家走进原来属于芯爱的家,过上了跟以前完全不一样的生活。芯爱在新家开始了富足的生活,整天欢天喜地。恩熙却要面对贫穷的家境、粗枝大叶的母亲、无赖哥哥,但是善良的恩熙决定留在亲生母亲身边。
为了忘掉发生的一切,尹教授一家带着芯爱去了美国。八年之后,恩熙(宋慧乔饰)在饭店做电话接线员。一次偶然机会与饭店经理的小儿子泰锡(元彬饰) 相识。一向游戏人生的花花公子泰锡对善良可爱的恩熙产生了好感,开始展开猛烈的攻势。俊熙(宋承宪饰) 已在绘画界小有名气,且与交往多年的女友幼美订婚,但是他的心中总有恩熙影子徘徊不去。
为了在韩国开个人画展,俊熙回到韩国。他边在大学做讲师,边准备开画展。泰锡与俊熙,还有俊熙的未婚妻幼美(韩娜娜饰)在美国曾经是一起学习的很要好的朋友。在找到房子之前,俊熙暂时住进泰锡的宾馆。恩熙与俊熙好几次都察肩而过,但是俩人都感觉到莫名的熟悉感。终于恩熙见到了思念以久的哥哥俊熙。泰锡和幼美对此疑惑万分。
芯爱对恩熙的出现感到忧心忡忡。重逢的俊熙和恩熙发现两人的感情不再是兄妹之情,已从彼此无望的牵挂转变成强烈的爱。俊熙不再逃避自己内心的呼唤,决定与幼美分手。幼美从俊熙给恩熙画的画像中看出俊熙对恩熙的感情,请求恩熙成全他们。泰锡知道了恩熙的悲惨身世,决定一辈子守护恩熙决不放弃,对芯爱的单恋置之不理。
恩熙为了履行对幼美的诺言,接受了泰锡的感情。乐不可支的泰锡决定脱胎换骨,做个踏踏实实的好男人。别有用心的幼美邀请恩熙和泰锡一同前来俊熙的住处进餐。毫不知情的泰锡对恩熙倍加呵护,恩熙感到不知所措。尹教授夫妇突然归国,在故里正巧与恩熙相见,三人百感交集。京河对失而复得的女儿百般疼爱,更要俊熙向小时候一样爱妹妹恩熙,俊熙只得答应。由于父母的介入,俊熙决心和恩熙永远只做相亲相爱的兄妹,把恩熙托付给泰锡照顾。恩熙搬出宾馆的宿舍,苦于无处容身。母亲顺任知道恩熙与京河见面,便赶出恩熙。恩熙找俊熙求助,却恰巧看到幼美亲吻俊熙的一目。恩熙和俊熙悄悄见面共度,属于兄妹俩人的快乐时光。
一日,泰锡在恩熙的钱包发现恩熙和俊熙的电脑摄像照片,疑心大起。幼美向俊熙表示希望两人尽快结婚。俊熙和恩熙一同到水木园山庄游玩。不料突然下起大雨,不得不住宿一天,俩人分别向泰锡和幼美撒谎。而此时幼美正与来找俊熙的泰锡一起等候他们归来。泰锡终于知道兄妹相爱的事情。泰锡决心无论如何也要得到恩熙,不管恩熙真正爱的是谁。他不惜以金钱利诱恩熙贪婪的哥哥、为了得到恩熙的欢心购买自己讨厌的植物花卉。尹教授夫妇决定领养恩熙。而因为恩熙的存在,倍受冷落的芯爱,气氛难当,揭穿了俊熙兄妹相爱的事情。尹教授夫妇强烈反对俩人相爱。
不想再彼此欺骗感情,俊熙扔掉一切,与恩熙私奔到水木园,过起了甜蜜的两人世界。俊熙向恩熙求婚,恩熙羞涩地答应。可惜好景不长,恩熙给母亲打的电话被哥哥钟哲偷听,钟哲把消息告诉了泰锡。此时,俊熙也想与恩熙光明正大地结婚,遂与泰锡一起回到家里。而等候在家里的父母和幼美的母亲,对俊熙要与恩熙结婚的决定大为恼火。俊熙与恩熙商定无论发生任何事情,都要重回水木园,追寻彼此的幸福。尹教授想送恩熙去美国留学,一来补偿多年来的歉疚,二来分开一对情侣。俊熙坚决要与恩熙结婚,尹教授以断绝父子关系相要挟。幼美承受不住打击自杀未遂,从此右手不能画画。幼美哀求恩熙放开俊熙,自己不能没有俊熙。俊熙因为幼美为自己自杀残废,感到深深愧疚,不得不负起责任。两个人未能按照约定回到水木园。
泰锡遭到恩熙的拒绝,非常沮丧,开始自暴自弃。恩熙看在眼里十分痛心。身心具惫的恩熙终于病倒入院,而她至爱的俊熙却为了照顾幼美不能前来,反倒是泰锡为她跑前跑后。俊熙的个人画展决定在泰锡的宾馆会展厅召开,刚刚复员的恩熙得此消息,惊慌失措。恩熙与俊熙偶然相见,她谎称自己和泰锡和好。信以为真的俊熙向泰锡证实。泰锡觉得自己被利用,愤愤不平,硬是拉着恩熙参加俊熙的画展,故意装出亲密的样子。而俊熙的视线无法离开盛装的恩熙,幼美看在眼里只得唉声叹气。泰锡拒绝恩熙的哀求,决定不管家里如何反对一定要与恩熙结婚。
恩熙偶然得知自己患有白血病。绝望的恩熙去找俊熙诉苦,而恰巧看到俊熙告诉幼美二个月后一起回美国的一幕,恩熙伤心离去。泰锡看见恩熙服用的药,知道了恩熙的病情。泰锡决定要对恩熙负责,并发誓要治好她的病,对恩熙表露了没有任何条件的无私的爱情。俊熙不知道恩熙的病情,他虽然和幼美在一起,却只是想着恩熙,幼美无可奈何,只希望早点儿回美国。
持续的病痛使恩熙倍感吃力,恩熙再次找到俊熙,希望他不要去美国,陪她度过最后的六个月,俊熙深感疑惑。俊熙拒绝了恩熙的恳求,而自己却痛苦地喝酒浇愁,一再地折磨自己。回到家的恩熙又一次晕倒被送进了医院,得到了泰锡的精心看护。恩熙答应了泰锡接受专门治疗的的建议,骗妈妈说自己在汉城饭店找到了工作,所以要离家一段时间。
恩熙最后一次去找俊熙,但她还是隐瞒了自己的病情,说想和泰锡一起去一个新的地方开始一段新的生活,自己会生活地很好,让俊熙不要担心。俊熙非常后悔和她分手。恩熙住进了医院,接受了专门的骨髓检查。俊熙他从电话录音中得知幼美手其实毫无问题,幼美向俊熙坦白,骗他是因为害怕手上的伤好了以后,俊熙会离开,所以一直瞒着他。
俊熙希望幼美在去美国以前给他一段时间整理自己的感情,便去了水木园。泰锡听说骨髓移植可以治病,就对恩熙的家人坦白了所有事情,并要求家人千万要对俊熙保密,因为这是恩熙的意思。病痛加剧的恩熙忍痛来到了水木园,却遇见了先来的俊熙。恩熙一直到最后都隐瞒了自己的病情,她在心里悄悄地说:我永远爱你,与俊熙进行了最后的告别。
回到医院的恩熙病情继续恶化,陷入昏迷的状态。幼美几经犹豫还是对俊熙说出了实情。匆忙赶到医院的俊熙哭着说他还有不曾说的话,那就是:我爱你,恩熙。俊熙痛苦地回忆着与恩熙在一起时的所有画面。他对幼美说:一起回美国吧,即使幼美不回去,他自己也要回去。幼美认为这不是俊熙的真正想法,认为这一切都是自己的错。医生说今天晚上很关键,让大家稳定情绪。家人都感到很绝望,芯爱认为是自己与恩熙的命运交换才发生了这种事情,是恩熙代替自己生病的,为此她很自责。恩熙昏迷不醒,俊熙却不闻不问。泰锡劝俊熙去医院看望,俊熙坦言他是怕恩熙看到了自己,可能会觉得很安心,也许就会一走了之了,所以不能去。但结果他还是去了。恩熙竟然在俊熙的面前苏醒过来,两个人为了一起共渡最后的时间,决定重游儿时曾经一起玩耍过的海边,以便留下一些最后的回忆。幼美决定一个人去留学,泰锡为了成全俩人默默退出。
恩熙为了和俊熙一起幸福地度过所剩不多的时光,常常是强忍痛苦,而这更让俊熙难过。恩熙开始吐血,病情一天比一天恶化。她开始拍照留影,悄悄准备后事。恩熙偶然在俊熙的房间里发现俊熙悄悄为自己准备的药瓶,强迫俊熙答应不为她而死。最后俩人来到儿时曾玩耍的海边,听着俊熙讲述儿时的故事,恩熙安静地走完了她的一生。俊熙委托泰锡把恩熙的骨灰洒入大海,自己独自来到小时候与恩熙一同走过的乡间小路。儿时与恩熙游戏的景象一目目浮现眼前。一辆装卸车撞倒俊熙,在身子腾空之际,俊熙看见了天国的恩熙向他微笑。
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